☆ ☆☆☆☆考点2：抗菌药物的主要作用机制
根据抗菌药物对细菌结构及功能的干扰环节不同，其作用机制可分为：
1.抑制细菌细胞壁合成
如β-内酰胺类、万古霉素等。
2.抑制细胞膜功能
通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，主要包括两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。
3.抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成
抑制蛋白质合成的抗生素主要有氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。氨基糖苷类、四环素类抗生素各自结合到细菌核糖体70S的30S亚 基，氯霉素、克林霉素、大环内酯类作用于50S亚基上，分别作用于细菌蛋白质合成过程中的起始阶段、肽链延长阶段和终止阶段。四环素类阻止活化氨基酸和 tRNA的复合物与30S上的A位结合，氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶，大环内酯类抑制移位酶，阻止了肽链的延长，氨基糖苷类既抑制始动复合物的形 成，还阻止终止因子与A位结合，使已形成的肽链不能从核糖体上释放，使核糖体循环受阻，从而抑制蛋白质合成。
4.抑制DNA、RNA的合成
抑制核酸合成的抗生素主要有喹诺酮类、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂等。喹诺酮类抗菌药物是有效的核酸合成抑制剂，其抑制DNA回旋酶（拓 扑异构酶Ⅱ），抑制敏感细菌的DNA复制和mRNA的转录，从而导致细菌死亡。磺胺类药物为对氨基苯甲酸（PABA）的类似物，可与其竞争二氢叶酸合成 酶，阻碍叶酸的合成。磺胺增效剂甲氧苄啶抑制细菌的二氢叶酸还原酶（较对哺乳动物的二氢叶酸合成酶强5000倍），阻止四氢叶酸的合成，两者合用，依次抑 制二氢叶酸合成酶和还原酶，起到双重阻断，抗菌作用增强。利福平能抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。核酸类似物如齐多夫定、阿昔洛 韦、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，终止病毒核酸复制。
☆ ☆☆☆考点3：细菌的耐药性
耐药性又称抗药性，是细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。
1.耐药性的种类
耐药性可分为两类，即固有耐药性和获得性耐药性。固有耐药性是染色体介导的代代相传的天然耐药性，如肠道阴性杆菌对青霉素及绿脓杆菌对氨苄西林耐 药；获得性耐药性多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。
2.耐药性产生机制
（1）产生灭活酶。耐药菌可产生多种多样灭活酶，改变药物的化学结构，使药物失去抗菌作用，灭活酶主要有2类：①水解酶，如肽酶。金葡菌对青霉素 及头孢菌素耐药后，产生了裂解其结构中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶。该酶由染色体或质粒介导产生，分离鉴定出的已有20余种。大量或过量的β-内酰胺酶 的产生是临床常见致病菌产生耐β-内酰胺类抗生素的主要机制之一。②钝化酶，如乙酰转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多 种钝化酶，使氨基糖苷类抗生素的-OH或-NH2结合上乙酰基、磷酸基等使抗菌活性降低。钝化酶位于胞浆外间隙，氨基糖苷类抗生素被其钝化后，就不易与细 菌体内的核蛋白体结合，从而产生耐药性。
（2）改变靶部位。抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构上或位置上的改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药 性。革兰阳性菌耐药多为PBPs与药物结合亲和性下降，PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBP等，上述情况单独出现或二者同时发生，这是细菌对β-内 酰胺类抗生素耐药机制的重要原因。基因突变菌株的核蛋白靶位蛋白改变，影响药物与核蛋白体的结合，从而对氨基糖苷类抗生素耐药。
（3）增加代谢拮抗物。磺胺药与金葡菌接触后，后者使对氨基苯甲酸（PABA）的产量可增加20～100倍，高浓度的PABA与磺胺药竞争二氧叶酸合成酶时占优势，从而使金葡菌产生抗药性。
（4）改变通透性。细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用。一些革兰阴性杆菌，如绿脓杆菌，胞壁外膜小孔很 少，药物不易进入，其β-内酰胺酶均聚集于膜壁间隙，即使进入胞壁间隙少量药物，其在与PBPs结合前，已被酶水解，故此类细菌对大部分青霉素和头孢菌素 耐药。其他革兰阴性杆菌细胞壁小孔或外膜非特异性通道功能改变，引起细菌对一些广谱青霉素类和头孢菌素类耐药。
（5）加强主动流出系统。大肠杆菌、金葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统。经其外排引起耐药的抗菌药物有四环素、氟喹诺酮类、大环 内酯类、氯霉素和β-内酰胺类等。细菌对四环素的耐药原因之一是其外膜的电荷改变的结果，使药物在菌体外膜聚集减少，胞内药物排除增多。
3.避免细菌耐药性的产生
注意抗菌药物的合理选用，给予足够的剂量和疗程，必要时应联合用药，有计划地轮换供药等都是避免或迟缓细菌耐药性产生的有效措施，药学家通过抗菌药物结构改造使其具有耐酶特性或易于透入菌体，陆续创制出一些对抗耐药菌株的新型药物。
☆ ☆☆☆☆考点4：抗菌药物的合理选用
1.抗菌药合理应用的基本原则
（1）按照适应证选药。有针对性地选用抗菌药是合理用药的首要原则，而正确的临床用药和细菌学诊断是正确选用药物的基础。
（2）按各种抗菌药的药动学，制定合理的给药方案和疗程。注意各种药物的吸收、分布等特性。透过血脑屏障性能好的药物，如氯霉素、磺胺、青霉素、 氨苄西林，可用于中枢感染。氨基糖苷类、大环内酯类等不易通过血脑屏障，只宜用于中枢以外的感染。青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类在尿液中浓度高，对于敏感细菌所致的尿路感染，只要用低剂量就有效。
（3）针对患者的情况合理用药。患者的病理、生理及免疫状况可影响药物的作用，对不同的患者使用抗菌药品种、剂量、疗程均应有所不同。新生儿因肝 药酶发育不全，易导致"灰婴综合征"，故禁用氯霉素。同时，在使用其他抗菌药物时，使用剂量宜按日龄调整。老年人因肝、肾等器官功能减退，用药后血药浓度 偏高，t1/2延长，用药剂量及间隔时间均需根据个体情况调整。妊娠期、哺乳期的妇女在选用药物时，除应调整剂量外，还应考虑对胎儿和婴儿的影响。
（4）其他。如感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发热原因不明者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）不宜用抗菌药，以免临床症状不典型和病原菌不易被检出，延误正确诊断与治疗；应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和产生耐药菌。
2.抗菌药的联合应用
（1）目的。发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延缓或减少耐药性的产生；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例联合用药可扩大抗菌范围。
（2）适应证。病因未明的严重感染；单一抗菌药不能有效控制的混合感染；长期用药可能产生效果。抗菌药物大概可分4类：
Ⅰ类：繁殖期或速效杀菌剂，如β-内酰胺类等；
Ⅱ类：静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多黏菌素类等，对静止期、繁殖期细菌都有杀菌作用；
Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、林可霉素类、氯霉素与大环内酯类等；
Ⅳ类：慢效抗菌剂，如磺胺类等。
Ⅰ类可Ⅱ类合用或获得增强作用；Ⅰ类和Ⅲ类合用可能出现疗效的拮抗作用；其他类合用多出现相加或无关作用。
