药理学第三章药动学(考前辅导)

    第一步为氧化、还原或水解，是母药加入极性基因如-OH，使多数药物灭活，但少数活化变为活性或毒性代谢物，故生物转化不能称为解毒过程。
    第二步为结合，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。
    2．催化酶：
    ①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。
    ②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。
    组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶Ⅱ(NADPH)。
    功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。 
    3．肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统。由于没有相应的还原产物，又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。肝微粒体混合功能氧化酶系统的特点：诱导与抑制。
    肝药酶诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。
    肝药酶抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。
    四、排 泄
    排泄：药物原形和代谢物排出体外的过程。
    1．肾排泄(主要排泄途径)：
    肾排泄的方式：
    （1） 药物及其代谢物肾小球滤过、肾小管重吸收后随尿排出；
    （2） 肾小管外主动分泌到肾小管内排出。
    （3） 影响因素：
    ①药物肾小管中重吸收量与尿液PH有关（离子障原理加速排泄是药物中毒常用的解毒方法）。
    ②同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙磺舒抑制青霉素肾小管主动分泌，延效并增强。
    2．胆排泄：药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。
    肝肠循环：自胆汁排入十二指肠的结合型药物在小肠中经水解后再被重吸收。洋地黄毒甙肝肠循环较多，与其作用持久有关。在胆道引流病人，药物的半衰期显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。
    3．其他排泄：
    1）乳汁pH略低于血浆，碱性药可自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。
    2）胃液酸度更高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。3）肺脏是某些挥发性药的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。 
    4）药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。
    
    第二节 药动学的基本参数及概念
    掌握药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、药峰时间、药峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、清除率等。
    一 、一次性血管外给药三个时期
    1、 潜伏期（短：吸收快）------有效期------残留期（长：蓄积中毒）
    2、 时量关系：血药浓度随时间的变化过程。
    3、 房室概念与房室模型
    1）、一室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。
    2）、二室模型： 假定身体由两个房室组成，即中央室 (血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室 (血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后缓慢分布到周边室。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。
    二、药动学重要参数
    1、消除半衰期及意义：血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间的重要参数之一。
    2、生物利用度：药物吸收速度与程度的一种量度。可药时曲线下面积AUC计算，F=口服AUC/注射AUC 。
    3、表观分布容积Vd ：是指血药浓度与体内药物量间的一个比值，Vd=A/C=体内药量/血药浓度。可反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度。
    4、药-时曲线下面积AUC 代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。
    三、药物消除动力学
    1.一级消除动力学（恒比消除）：多数药消除半衰期恒定，与血药浓度无关。
    血浆清除率(Cl)：即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净（单位用L＆#8226;h-1 ）。
    消除速率：单位时间内被机体消除的药量。常用表观分布容积 (Vd)计算。
    Vd及Cl的区别：
    ①是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。
    ②Vd是表观数值，不是实际的体液间隔大小。多数药的Vd值均大于血浆容积。
    ③Cl不是药物的实际排泄量。Cl是肝肾等消除能力的总和。
    ④与组织亲和力大的脂溶性药物其 Vd可能比实际体重的容积还大。
    ⑤肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。
    2．零级消除动力学（恒量消除）：消除半衰期不恒定，随血浆浓度高低而变化（量大长，量小短）。
    3．续恒速给药：稳态血药浓度Css：给药与消除速度相等（经5个半衰期达到有效浓度或体内消除）。
    ①单次给药时，经5个t1/2体内药量基本消除(>96%)。
    ②恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css,坪值)。
    ③连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量药时，血药浓度波动上升，经5个t1/2达Css。
    ④首剂加倍（负荷剂量）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。
    4．一级药动学指标间的相互关系
    1）F=A/D×100%口服剂量（D）由于不能100%吸收及存在首关消除效应，能进入体循环的药量（A）只占D的一部分，这就是生物利用度（F）。药动学计算时应采用绝对生物利用度，相对生物利用度作为评比药物制剂质量的指标。生物利用度还包括吸收速度问题，达峰时间（Tpeak）是一个参考指标。 
    2）A=C＆#8226;Vd或C=A/Vd体内药量（A）与血药浓度（C）比值固定，在许多药动学公式中，A与C可通用，如At=也可用Ct=。 
    3）Cp=[D]+[DP] 血浆中药物有游离型（D）与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆药物浓度（Cp）是指[D]与[DP]的总和。只有透析法或超离心法才可能将二者分离以计算药物的血浆蛋白结合率×100%　。 
    4）曲线下面积（AUC）是一个可用实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药量的多少。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。AUC是独立于房室模型的药动学参数，常用于估算血浆清除率（Cl）。 
    5）ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd消除速率常数是药物瞬时消除的百分率而不是单位时间药物消除速率（RE），是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。 
    6）Vd=A/C0=A/AUC ke 表现分布容积（Vd）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。Vd不因A多少而变化。 
    7）CL=keVd=RE/Cp=A/AUC　血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，也不是实际的药物消除速率（RE），是另一个独立于A的重要药动学指标，但受肝肾功能的影响。 
    8）t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL　血浆药物消除半衰期（t1/2）是一个非常实用的药动学指标，虽然独立于A，但受Cl及Vd双重制约，Cl大时t1/2短，Vd 大时t1/2长。 
    9）稳态时RA=RE=CSS＆#8226;Cl=CSS＆#8226;Vd＆#8226;ke 故 CSS是恒速连续给药达到稳态时平均血药浓度，应该和预期的有效浓度相等。必要时可以按达到的CSS与预期的CSS比值调整剂量或给药速度（RA）。 
    10）．分次定时定量给药时，CSS上下波动。当每t1/2给药一次时，其峰值（CSS- max）与谷值（CSS- min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少CSS波动。 
    11）．每t1/2给药一次时，首次给予加倍剂量，即负荷剂量（D1）可以立即达到CSS。