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2013年执业药师药物化学知识点:抗结核药

来源:233网校 2013年4月12日
导读: 抗结核药依据化学结构可分为两类,抗生素类抗结核药物和合成抗结核药物。
  • 第2页:合成抗结核药物

   二、合成抗结核药物
   1944年发现苯甲酸和水杨酸可促使结核杆菌的呼吸作用,根据抗代谢药物设计原理,寻找其抗结 核治疗药物。终于在1946年发现了对结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸钠(Sodium p—Amin— osalicylate)。其后,又发现抗结核药物异烟肼(Isoniazid)及采用运用随机筛选方法得到盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)。
   异烟肼(Isoniazid)又名雷米封,在酸或碱存在下,水解生成异烟酸和游离肼,游离肼的毒性较大,故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。
   异烟肼的肼基具有较强还原性,可被多种弱氧化剂氧化。
   异烟肼与铜离子或其他重金属离子络合,形成有色的螯合物,如与铜离子在酸性条件下生成一分子红色螯合物,在pH 7.5时形成两分子螯合物。
   异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收,它的大部分代谢物为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟肼,占服用量的50%~90%,并由尿排除,N-乙酰异烟肼的抗结核活性仅为异烟肼的l%。在人体内这种乙酰化作用受到细胞质的Ⅳ一乙酰基转移酶(N-Acetyhransferase)控制,具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速,而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢,因此对乙酰化速度较快的患者需要调节使用剂量。异烟肼的其他代谢物为异烟酸和肼,异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物,在这种情况下,水解的另一种产物为乙酰肼,乙酰肼被Ⅳ-乙酰转移酶酰化成无活性的二乙酰肼,这种反应在代谢速度快的个体中发生更快。乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因,乙酰肼被认为是CYP450的底物。形成的活性中间体羟胺,进一步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基,可以将肝蛋白乙酰化,导致肝坏死。
   异烟肼为临床上常用的抗结核药,具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用,减少结核杆菌耐药性的产生。
   异烟腙(Ftivazide)是异烟肼与香草醛缩合生成的腙,其抗结核杆菌作用低于异烟肼,却可解决对异烟肼耐药性问题。其抗结核作用与异烟肼相似,毒性略低。对细胞内外处于不同酸碱环境、繁殖代谢旺盛、缓慢及休眠状态的结核菌均具有杀灭作用。
   异烟腙的口服吸收率为90%,服后l~2h血清药物浓度可达峰值;异烟腙在体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。
   异烟腙主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期,尚作用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等,本品常需和其他抗结核病药联合应用,以增强疗效和克服耐药菌。
   盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)含两个构型相同的手性碳,有三个旋光异构体,右旋体的活性是内消旋体12倍,为左旋体的200~500倍,药用为右旋体。
   盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应,生成深蓝色络合物,此反应可用于鉴别。而且,盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则可能与二价金属离子如Mg2+结合,干扰细菌RNA的合成。
   盐酸乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛,进一步氧化为酸,昼夜内口服量一半以上以原型由尿排出,仅10%~l5%以代谢物形式排出。其代谢物均失去抗结核活性。
   盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核,可单用,但多与异烟肼、链霉素合用。
  
   对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用,抑制其生长。口服吸收快且完全,分布于全身组织、体液及干酪样病灶中,但不易透入脑脊液及细胞。约50%药物在体内乙酰化,80%原药及代谢物从尿中排泄,半衰期为0.5~1.5h。因排泄快,使用剂量大以及只有对结核杆菌有抑制作用,所以很少单独使用,多与异烟肼、链霉素合用,以增加疗效和避免细菌产生耐药性。
   吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物,是烟酰胺的生物电子等排体,作为烟酰胺的抗代谢物,干扰DNA的合成。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性,但在联合用药中发挥较好的作用,为一线抗结核药物。基于吡嗪酰胺在pH5.5或更低时具有抗结核活性,认为吡嗪酰胺本身可能为药物的活性形式或为部分前体药物,敏感的生物体可产生吡嗪酰胺水解酶,将吡嗪酰胺水解为吡嗪羧酸,而吡嗪羧酸可降低其周边环境的pH,使结核杆菌不能生长。吡嗪酰胺口服吸收迅速,其代谢反应发生在肝脏,在肝脏微粒体中吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸,再经黄嘌呤氧化酶氧化为5-羟基毗嗪羧酸。

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