☆ ☆☆考点3：药物的非胃肠道吸收
1．注射部位吸收
除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环。药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用度比较高。
药物以扩散和滤过两种方式转运，通过生物膜速度快。脂溶性药物扩散后通过毛细血管内皮吸收，水溶性药物主要通过毛细血管壁上的细孔进入血管。一般吸收程度与静注相当，但少数药物吸收不比口服好。皮下与皮内注射时药物吸收较肌内注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。皮内注射吸收差，只适用于诊断与过敏试验。动脉内给药可使药物靶向特殊组织或器官。腹腔注射后药物经门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度。鞘内注射可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。
血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响，主要影响药物的被动扩散和注射部位的血流。注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌，吸收速度也是三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌。淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。
药物的理化性质能影响药物的吸收。分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。
药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W乳剂＞W/O乳剂＞油混悬液。
2．肺部吸收
肺由气管、支气管、末端细支气管、呼吸细支气管、肺泡管和肺泡组成。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏首关效应影响。
呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过程。药物的脂溶性、油水分配系数和分子量大小影响药物吸收。脂溶性药物易吸收，水溶性药物吸收较慢；分子量小于1000的药物吸收快，大分子药物吸收相对较慢。
气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子沉积于气管中，2～10μm的粒子到达支气管与细支气管，2～3μm的粒子可到达肺部，太小的粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。
3．鼻黏膜吸收
鼻黏膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。优点包括：鼻黏膜内的丰富血管和鼻黏膜的高度渗透性有利于全身吸收；可避开肝脏的首关作用、消化酶的代谢和药物在胃肠液中的降解；吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；鼻腔内给药方便易行。
鼻腔的特殊构造使较大粒子即使进入鼻腔主要区域，也可能被纤毛系统导向鼻腔后部，进而进入胃部，不能经鼻黏膜吸收。以气流状态或溶液状态存在的药物，能迅速通过黏膜分泌物表面被鼻腔吸收进入体循环。
成人鼻腔分泌物的正常pH值为5.5～6.5，含有多种酶类，但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首关作用及药物在胃肠道中的降解。有些药物如孕酮经鼻黏膜给药生物利用度与静脉给药相当。
4．口腔黏膜吸收
口腔内不同部位的黏膜结构、厚度和血液供应均不同。口腔中咀嚼黏膜约占25%，特性黏膜约占15%，内衬黏膜约占60%。流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏的首关作用。
口腔黏膜的结构与性质具有分布区域差别，给药部位不同，药物吸收速度和程度也不同。一般认为口腔黏膜渗透性能介于皮肤和小肠黏膜之间。药物渗透性能顺序为舌下黏膜＞颊黏膜＞牙龈、硬腭黏膜。另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收。
口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首关作用强或在胃肠道中易降解的药物，如甾体激素、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯舌下给药生物利用度显著提高。易受唾液冲洗作用影响，保留时间短是舌下给药的主要缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强。颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。颊黏膜给药近年来受到重视，主要原因在于能够避免肝脏的首关效应，避免胃肠道中的酶解和酸解作用，且受口腔中唾液冲洗作用影响小，能够在黏膜上保持相当长时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂释放。
药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散，亲脂性药物由于分配系数大，膜渗透系数较高，吸收速度较快。亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞脂质屏障，只能通过细胞间亲水性孔道，药物渗透速度较低，吸收较慢。药物经口腔黏膜渗透的能力与药物本身的脂溶度、解离度和分子量大小密切相关。大多数弱酸和弱碱类药物的口腔黏膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配学说。近年来发现有些药物可以通过载体参与的转运系统如促进扩散机制被口腔黏膜吸收。
由于颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。口腔黏膜吸收促进剂与透皮吸收促进剂以及其他一些黏膜吸收促进剂相似，最常应用的吸收促进剂有：金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等。
5．阴道黏膜吸收
人的阴道为管状腔道，长度约为10～15cm，阴道上皮由多层处于不同角质化程度的上皮细胞构成，该细胞可以不断脱落，在月经周期不同阶段人的阴道黏膜会产生细微的变化，正常人的阴道pH为4～5。阴道血管分布丰富，血流经会阴静脉丛流向会阴静脉，最终进入腔静脉，可绕过肝脏的首关作用。
药物通过阴道黏膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主，同时阴道吸收也可通过含水的微孔通道。与鼻腔、直肠黏膜比较，药物从阴道吸收速度较慢，时滞较长。原因主要是阴道上皮具有多层细胞，形成了吸收屏障。一般药物很难从阴道吸收发挥全身作用。激素类药物能有效地通过阴道黏膜吸收，经阴道给药能够避免口服给药造成的肝脏首关作用和胃肠道副作用。如孕酮和雌二醇由于肝脏的首关作用口服生物利用度很低，前列腺素口服胃肠道刺激性较强，经阴道给药比较有利。
☆ ☆☆考点4：药物的分布、代谢和排泄
1．药物的分布
药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）中的过程。
药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，不仅决定着药物作用的强度、速度、持续时间，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题，故往往根据血药浓度来判断药效。
（1）影响分布的因素
①体液循环速度与血管透过性的影响。吸收的药物通过血液循环向体内各组织分布。药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管壁的通透性。
药物必须先从毛细血管中渗出，才能从循环系统向组织转移。毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型药物及分子量在200～800的小分子药物很容易透过毛细血管壁。随着药物分子量增大，膜孔透过性变小。
②血浆蛋白结合。药物与蛋白质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能经肝脏代谢，也不能由肾小球滤过。只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥药理作用，进而进行代谢和排泄。故药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度，其次也与该药物和组织结合的程度有关。
药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程，有饱和现象。药物与蛋白结合也是药物贮存的一种形式。药物与血浆蛋白可逆性结合，能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和时间，不致因很快消除而作用短暂。
药物与蛋白结合的除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种差、性别差异、年龄差异以及病理状态等因素有关。
③组织结合与蓄积。药物在体内的选择性分布，除决定于生物膜的转运特性外，不同组织对药物亲和力的不同也是重要原因之一。除血浆蛋白外，其他组织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖类等高分子物质，亦能与药物发生非特异性结合，这种结合与药物和血浆蛋白结合的原理相同。一般组织结合也是可逆的，药物在组织与血液间仍保持着报考平衡关系。
当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到储库的作用。此时，药物进入组织的速度大于从组织中解脱进入血液的速度。如药物连续使用，该组织中药物浓度有逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。
（2）淋巴系统转运。血液循环与淋巴循环共同构成体循环，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故药物主要通过血液循环转运。但药物的淋巴系统转运，在以下情况也是十分重要的：①某些特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转运必须依赖淋巴系统；②传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统成为靶组织时，必须使药物向淋巴系统转运；③淋巴循环可使药物不通过肝脏从而避免首关作用。
（3）血脑屏障与胎盘屏障。药物向中枢神经系统的转运，取决于该药物在pH 7.4时的分配系数和解离度。在血浆pH为7.4时，弱酸性药物主要以解离型存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在，一般说来，弱碱性药物容易向脑脊液转运。除了药物在血液中的解离度和油/水分配系数外，药物与血浆蛋白结合程度也能在一定程度上影响血液一脑脊液间的药物分配，但只有药物的亲脂性才是药物能否透过血脑屏障的决定因素。
在母体循环系统与胎儿循环系统之间，存在着胎盘屏障。胎盘屏障对母体与胎儿间的体内物质和药物交换，起着十分重要的作用。胎盘屏障的性质与其他生物膜相似，胎盘作用过程类似于血脑屏障。胎盘转运机制包括被动转运和主动转运，因为胎儿的脑组织和其他组织相比尚未成熟，血脑屏障也同样尚未成熟，因此许多药物易于透入胎儿脑内。大部分药物以被动转运通过胎盘。非解离型药物脂溶性越大，越易透过。分子量600以下的药物，容易透过胎盘，分子量1000以上的水溶性药物，已难以透过。脂溶性低、高度离子化的物质如季铵盐类转运极少。
2．药物的代谢
药物代谢是指药物在体内发生化学结构变化的过程，即是在酶参与之下的生物转化过程。参加药物代谢的酶通常分为微粒体酶系（主要存在于肝脏）和非微粒体酶系（存在于肝、血液及其他组织）。药物的代谢产物通常比原药物的极性增大、水溶性增强、更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。药物经代谢转化成活性物质称为活化过程，例如可待因转化为吗啡等。
药物代谢主要在肝脏内进行。代谢过程通常可分为两个阶段：第一阶段是药物分子被氧化、羟基化、开环、还原或水解，结果使药物结构中引入了羟基、氨基、亚氨基或羧基等极性基团。第二阶段往往是结合反应，即上述的极性基团与体内的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等结合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯或乙酰化物等，进一步增加了药物的极性和水溶性，使其容易从肾脏排泄。药物代谢也可能在其他部位如血浆、体液或肠道等处发生。
口服制剂在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环过程中，部分药物被代谢，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首关效应”。有首关效应的药物生物利用度低。自消化道吸收的药物由门静脉进入肝脏，在肝细胞内，有的药物随胆汁排出，有的药物被酶转化为代谢产物。这种在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例称肝提取率，它是指药物通过肝脏由门静脉血清除的分数，肝提取率介于0～1之间。
影响药物代谢的因素有给药途径、给药剂量和剂型、酶抑或酶促作用、合并用药，以及生理因素（如性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等差别）等。
3．药物的排泄
排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程。肾是药物排泄的主要器官，其次是胆汁排泄。还可经乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄，但排泄量很少。
（1）肾脏排泄。肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要器官。药物的肾排泄是指肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的总和。
（2）胆汁排泄。除肾脏排泄外，原形药物及其代谢物也可能由胆汁排泄。向胆汁转运的药物也是一种通过细胞膜的转运现象。转运机制也有被动扩散和主动转运等。从胆汁被动扩散排泄的药物，它的扩散速度受药物分子大小、脂溶性等因素影响。当药物分子上存在极性强的基团时，胆汁排泄量就较多；分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率。胆汁排泄的主动转运也有饱和现象和竞争性抑制。通过主动转运从胆汁排泄的药物，随着投药量的增大，血药浓度上升，达到饱和现象后，血液中药物的消除时间随着投药量的增加而延长。
肠肝循环是指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长的时间。这类药物若与某些药物合用，或改变制剂工艺，或因病理原因使肠肝循环情况发生变化，立即会影响到药效和毒性。
