☆ ☆☆☆☆考点4：缓（控）释制剂的处方和制备工艺
1．骨架缓释、控释制剂
（1）骨架片。①不溶性骨架片。骨架材料有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。水溶性药物适合制备此类骨架片；大剂量药物不宜制成此类骨架片。②溶蚀性骨架片。骨架材料由不溶解但在体内可溶蚀水解的蜡类、脂肪酸及酯类物质制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇单硬脂酸甘油酯等。③亲水凝胶骨架片。骨架材料有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波沫（Carbopol）、海藻酸钠盐或钙盐、脱乙酰壳多糖等。
（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片。控释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处。其制备方法有三种：将几种不同释放速度的颗粒混合压片；微囊压制片；将药物制成小丸，然后压成片，最后包薄膜衣。
（3）胃内滞留片。系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5～6小时，并具有骨架释药的特性。
（4）生物黏附片。生物黏附片由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。剂型的特点是加强药物与黏膜接触的紧密性及持续性，因而有利于药物的吸收。
（5）骨架型小丸。采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料如乳糖等；或加入调节释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等，经适当方法制成小丸。
2．膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片。微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物质（如PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等）作为致乳剂，亦有加入一些水溶性粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液在普通方法制成的片剂上包衣即成微孔膜包衣片。
（2）膜控释小片。将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。
（3）肠溶膜控释片。将药物压制成芯片，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。
（4）膜控释小丸。由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物、稀释剂、黏合剂等辅料；包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。
3．渗透泵型控释制剂
（1）渗透泵片的组成。由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。①半透膜材料。常用的有醋酸纤维素、乙基纤维素等。②渗透压活性物质。主要用于调节室内渗透压，其用量多少关系到零级释药时间的长短，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。③推动剂（促渗透聚合物或助渗剂）。能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。
（2）渗透泵片有单室和双室渗透泵片，双室渗透泵片适于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。
4．植入剂
植入剂为固体灭菌制剂，系将不溶性药物熔融后倒入模型中成形，或将药物密封于硅橡胶等高分子材料制成的小管中，通过外科手术埋植于皮下，药效可长达10年。
植入剂按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。
目前上市的主要为皮下植入剂，它具有以下特点：用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高；应用控释给药方式，故血药浓度比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年；皮下组织较疏松，富含脂肪，神经分布较少，对外来异物的反应性较低，植入药物后的刺激、疼痛较少；一旦取出植入物，机体可以恢复，这种给药的可逆性在计划生育实践中非常有用。
☆ ☆考点5：缓（控）释制剂体内、体外评价
1．体外释放度试验
（1）释放度试验方法。①溶出度测定第一法装置即转篮法，转速100r/min；②溶出度测定第二法装置即浆法，转速50r/min、25r/min（混悬剂）；③转瓶法，适于小丸剂；④流出法，特别适于溶解度小的药物，由流出泵、释药介质贮存器、水浴组成。泵流速4.8ml/min、16ml/min。
（2）释放试验的介质、试验安排与释放度标准。①溶出介质及pH。常用的有人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8磷酸缓冲溶液和pH4～8的缓冲液。为增加难溶性药物的溶出量，溶出介质中可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度10%以下，不得超过30%）、吐温-80，最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，应提供体内外相关性数据。②溶出介质的量。应能使药物溶出保持较好的漏槽状态。一般要求不少于形成药物饱和溶液的量的3倍，并脱气。常用量药典规定500～1000ml，常用900ml。③释放试验最好做三维图，即时间、pH与释放量。④取样点的设计与释放标准：缓、控释制剂的释放度至少测三个取样点：第一个取样点：通常是0.5～2小时，控制释放量在30%以下，此点主要考察制剂有无突释现象（效应）；第二个取样点：4～6小时，释放量控制在50%左右；第三个取样点：7～10小时，释放量控制在75%以上，说明释药基本完全。
（3）药物释放曲线的拟合。常用的数学模型有以下几种：
①零级释药：Mt/M∞=Kt。
②一级释药： 。
③Higuchi方程：Mt/M∞=Kt1/2。
④Wdibull分布函数：Mt为t时间释药量，M∞为t∞时间释药量。
2．体内外相关性
（1）点点相关关系。是指体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点分别相关，这是最高水平的相关关系。体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法（单室模型）或LooReegelman法（双室模型）求得。
（2）应用统计矩原理。应用统计矩原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的关系。
（3）单点相关关系。即一个释放时间点（如t50%、t90%）与一个药物动力学参数（如AUC、Cmax、tmax）之间的单点相关，只说明部分相关。
