药理学辅导：药物与药理学的发展史

 
       另一个商业机会是由基因的确定来进行药物目标市场的确定。它的临床意义是很大的。医生可以由此确定如何正确地对各别的病人使用药物，从而能使用最佳的剂量，既达到治疗的最好效果，又避免了不必要的副作用。有很多由于毒副作用被枪毙的化合物，用这一方法，说不定能起死回生，一个典型的例子是诺华公司开发的精神分裂症治疗药物氯氮平，这旨第一个非典型性抗精神病药物，目前仍然是这一类中最有效的药物之一，但其应用由于它的副作用而受到限制，有1%的病人用药后，会产生致死的粒细胞缺乏症。故而，氯氮平只限于其他药物用后无效的场合。如果有粒细胞缺乏症药物响应基因存在，并有了基因试剂盒，则这1%的病人将不会用氯氮平，其他99%的病人则可以用它作为一线药物使用。 
       在药物开发阶段，用基因药理学可以加快临床开发的速度缩短临床开发的时间。在I基临床试验阶段，企业就可以积累药物响应基因，并用临床试验的结果进行核对，随着基因药理学技术的发展，到Ⅲ期临床试验阶段时,就可以知道哪些病人适合用本品,哪些不适应.从适合的百分比可以知道该化合物开发的意义.如果适合率接近100%,它的适应性就很好,如果是50%,就要考虑其开发的意义了.这样可以及早决定是否加强开发力度,或停止开发.由于新药的开发比例是4000-5000:1,一个新药的研究开发费用为5亿美元,这样的举措可以节约大量的开发费用。
    再一个可能性就是,随着高技术分子生物学的发展,药物响应基因有可能由于基因治疗:
   药物响应基困可以分为3类.
    (1)与药物代谢有关的肝酶,如细胞色素P450(CYP酶),这类酶大家比较了解.
    (2)与疾病有关的基因,也就是说,只有病人才有的基困,实际上,这类基因并不是发病时才有,其实,不时都在生长,早期诊断对治疗的意义是不言而喻的.
    (3)与疾病和代谢都无关的基因,其实就是个体的特殊基因,它们往往是遗传的居多,1%对氯氮平有粒细胞缺乏症反应的病人基因就属于这一类.
     很多企业致力于CYP酶,以进入基因药理学领域.已知的CYP酶约有200种,数量远低于上市的药物.英国Sheffield大学的Geoff Trucker教授在过去20年一直已有此类酶，他认为不久的将来，医生就有可能先检查病人CYP遗传基因，再开入方。2D6酶和很多作用于中枢神经系统的药物的代谢有关，虽然基过程很复杂，但病人可以大体分成2D6良性和不良代谢者。副作用较严惩者，往往是不康代谢者，药物在肝中没有代谢成不活性代谢物，直接进入血液，使药物的血浆浓度很高，引起低温、惊劂、肾衰等。
        不但小的生物技术公司进入了该领域，越来越多的大型制药企业也宣布进入了该领域，从1997年7月起，先后有：亚培公司Genset公司签订4300万美元研究合同。史克公司和Incyte制药公司成立合资企业Diadexus，开发基困药理学诊断试剂盒，Genaissance公司从美国政府得到250万美元资助，有5个该领域的课题。Arris公司和Sequana公司合并成立AxyS公司，致力于基因药理学领域。Parke-Davis公司出900万美元，使用Genzyme Molecular Oncology公司的基困技术，也是用于该领域的，葛兰素威康公司子公司Affymetrix公司和惠普公司开发新的基因药理学遗传试剂盒.Zeneca公司成立新的基困药理学试验中心。Millennium制药公司成立子公司Millennium 预测药物公司，基困药理学是2项技术平台之一。Eurona药品公司1998年2月用800万美元成立基困药理学模型系统和基困测试。Chiroscience公司1998年3月成立子公司Rapigene公司，几乎完全致力于基困药理学技术。