胰岛素及口服降血糖药
☆ ☆☆☆☆考点1：胰岛素
糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢内分泌疾病，系因胰岛素绝对或相对不足所致。胰岛素是由胰岛β细胞分泌的分子量为56kD的酸性蛋白质，由A、B两条多肽链通过两个二硫键以共价键联结而成。药用胰岛素一般由猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术利用大肠杆菌或酵母菌生产胰岛素，还可将猪胰岛素β链30位的丙氨酸用苏氨酸取代而获得人胰岛素。
【药动学】 胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏，因此所有胰岛素制剂都须经注射给药。皮下注射吸收快，作用时间短，t1/2为9～10min，但作用可维持数小时。胰岛素主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。严重肝、肾功能不全能影响其灭活。向胰岛素制剂中加入碱性蛋白或锌，可使其等电点接近体液pH，降低溶解度，增加稳定性，延缓吸收和作用时间，可制成中、长效制剂。但加入的蛋白可增加制剂的抗原性，不可静注。
【药理作用】
1．对糖代谢的影响。增加葡萄糖的运转，促进外周组织对葡萄糖的摄取，加速葡萄糖的氧化分解，增加糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生。
2．对脂肪代谢的影响。增加脂肪酸的运转，促进脂肪合成并抑制其分解，降低游离脂肪酸和酮体的生成。
3．对蛋白质代谢的影响。增加组织细胞对氨基酸的转运，促进蛋白质合成（包括mRNA的转录及翻译），同时又抑制蛋白质的分解。
【临床应用】
1．重症IDDM或胰岛素功能基本丧失的幼年型糖尿病。
2．非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2型），经饮食控制或口服降血糖药未能控制者。
3．糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷和乳酸酸中毒等。
4．合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及大手术前后。
5．糖尿病病人有慢性肝肾疾病及功能不全。
【不良反应】
1．低血糖反应。最常见，多数因剂量过大或进食太少或运动过多所致。其症状因制剂类型而异。普通胰岛素能迅速降血糖，出现饥饿感、出汗、心悸、焦虑、震颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至死亡。长效胰岛素制剂降血糖作用缓慢，一般不出现上述症状，而以头痛、精神和情绪紊乱、运动障碍为主要表现。为防止低血糖反应的严重后果，应让患者或其家属熟知该反应，以便及早发现，及时进食或饮糖水等以防止进一步发展。严重者须立即静注50%葡萄糖救治。但须注意鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒昏迷及非酮症高渗性昏迷。
2．过敏反应。多数因使用不纯的动物来源的胰岛素或者胰岛素变质所致，也可能由于胰岛素制剂的某些添加剂所致。一般反应较轻，仍可引起过敏性休克。轻者可用抗组胺药，重者须使用糖皮质激素治疗。
3．胰岛素抵抗。主要有两种情况：一种是急性抵抗，由于并发感染、创伤、手术等应激状态时，血中抗胰岛素物质（如胰岛素抗体、胰高血糖素）增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。在这种情况下，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。另一种是慢性抵抗，其原因复杂，可能系体内产生了抗胰岛素抗体，或是胰岛素受体密度下降，还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。
4．脂肪萎缩与肥厚。注射部位皮下脂肪萎缩可能是对胰岛素的某种过敏反应，而局部脂肪肥厚可能是由于局部高浓度胰岛素的脂肪合成作用所致，常见于同一部位重复注射者，应避免同一部位重复注射。
☆☆☆☆☆考点2：磺酰脲类口服降血糖药
临床上常用的磺酰脲类第一代有甲苯磺丁脲（D860，甲糖宁）、氯磺丙脲，第二代有格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（吡磺环己脲）、格列齐特（达美康）等。
【药动学】 磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速且完全，与血浆蛋白结合率高于90%。多数药物在肝内氧化成羟基化合物，迅速从尿中排出。该类药物的主要特点见下表：
【药理作用及机制】 胰岛β细胞膜上有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感钾通道（Ik（ATP））。当磺酰脲类药物与其受体相结合后可阻滞Ik（ATP）而使K+外流减少，降低细胞膜电位，继而使电压依赖型钙通道开放，细胞外Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度升高，促发胞吐作用使胰岛素分泌，因而有降血糖作用。长期服用该类药物后虽然血中胰岛素已恢复到甚至低于给药前水平，但其降血糖作用依然存在。这可能与抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上受体的数目和亲和力有关。
【临床应用】 主要用于单用饮食控制无效的2型糖尿病。也可用于对胰岛素产生耐受的患者，可刺激内源性胰岛素的分泌，减少胰岛素的用量。
【不良反应】 有胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻等。大剂量氯磺丙脲可引起眩晕、嗜睡、共济失调、精神错乱等中枢神经系统症状。少数病人可出现黄疸及肝功能损害。较严重的不良反应为持久性低血糖症，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝肾功能不全者较易发生。
【禁忌证】 肝肾功能不全、孕妇及对磺胺类过敏者应禁用本类药物。
【药物相互作用】 因本类药物有较高的血浆蛋白结合率，故能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、双香豆素等）竞争与血浆蛋白结合，使游离药物浓度升高，诱发低血糖反应。相反，氯丙嗪、噻嗪类利尿药、口服避孕药、利福平、苯巴比妥、糖皮质激素等使其降血糖作用减弱。
☆考点3：双胍类口服降血糖药
临床常用的有苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）和甲福明（二甲双胍，降糖片）。
【药理作用】 本类药物通过促进组织对葡萄糖的摄取和利用，增加基础状态葡萄糖无氧酵解，抑制葡萄糖在肠道的吸收，抑制肝糖原异生，拮抗胰高血糖素等，提高胰岛素的作用而降低血糖。
【临床应用】 主要用于轻症2型糖尿病，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。对胰岛素耐受、磺酰脲类治疗失败者也可使用。
【不良反应】 有口苦、口内金属味、食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等消化道症状。严重的不良反应有乳酸血症，尤以苯乙福明的发生率高。苯乙福明有较强的亲脂性，可与细胞的线粒体膜紧密结合，阻碍呼吸链的正常运行，易导致乳酸酸中毒。临床曾发现少数人服用后致盲，所以国外已停止使用。目前市场上主要使用二甲双胍，其为一安全可靠的降糖药。
☆ 考点4：α葡萄糖苷酶抑制药口服降血糖药
【药理作用及机制】 α葡萄糖苷酶抑制药是一类新型口服降血糖药，其中阿卡波糖（拜唐平）、伏格列波糖（倍欣）及米格列醇已用于临床，其降血糖的机制是在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解葡萄糖的速度，并延缓葡萄糖的吸收，使血糖峰值降低。
【不良反应】 为胃肠道反应。服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。
