☆ ☆☆☆☆考点4：药物的分布和影响因素
1．药物的分布
药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处，药物经血液转运到组织器官的过程称分布。大部分药物的转运过程属于被动转运。药物向某组织的转运速度，主要取决于药物本身的理化性质（如药物的脂溶性等）及该组织的血流量和膜通透性。药物在组织中的分布量，则取决于药物的组织分配系数、体液pH、血浆蛋白结合率以及组织容积的大小。
2．决定药物在体内分布的因素
（1）体液pH。体液pH会影响到药物的解离度，因而会对药物在体内的分布和转运产生影响。在生理情况下细胞内液的pH为7.0，细胞外液的pH为7.4，因此弱酸性药物在细胞外液的浓度高于细胞内液，降低血液的pH可使弱酸性药物向细胞内转移，升高血液的pH则可使其向细胞外转运。弱碱性药物与此相反。
（2）血浆蛋白结合。药物在血浆和组织中可与蛋白质结合成结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。在血浆中药物主要与白蛋白结合，此外也可与血浆β球蛋白和酸性糖蛋白结合。药物在血浆中与蛋白结合的程度不一，常用血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值来表示，即血浆蛋白结合率。由于药物与血浆蛋白的结合对药物的转运和药理活性会产生影响，结合型的药物无法通过生物膜，因而不能进行转运并暂时失去药理活性，故药物的血浆蛋白结合率是药物重要的药动学参数之一。但由于药物与血浆蛋白的结合是疏松和可逆的，结合型药物与游离型药物之间常常处于报考平衡之中，蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长。因此药物与血浆蛋白的结合对药物的转运和药理活性的影响是暂时的，可以把它看成是药物的一种储存形式。
药物与血浆蛋白结合的特点：具有饱和性与可逆性、结合物无活性、有竞争转换现象。
（3）生理屏障。膜通透性是影响药物分布的一个重要的因素，其中较为重要的生理屏障有血脑屏障和胎盘屏障。
①血脑屏障：血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称。由于这些隔膜的细胞间比较紧密，且比一般的隔膜多一层胶质细胞，因此外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障。虽然脑组织血流比较丰富，但脑组织中的药物浓度一般较低，分子量较大、极性较高的药物不能通过血脑屏障，只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。
②胎盘屏障：胎盘屏障是指由胎盘将母体的血液与胎儿血液隔开的一种生理屏障。其通透性与一般生物膜无明显的差别，因此许多药物可以通过胎盘而进入胎儿循环，应该注意某些药物可能引起胎儿中毒或对胎儿的发育造成不良的影响，甚至致畸，在妊娠期间服药应格外慎重，禁用对胎儿发育有影响的药物。
☆ ☆☆☆☆考点5：药物的生物转化
1．生物转化
生物转化是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化，这些酶称为药物代谢酶，简称药酶。
2．药物在体内生物转化的结果
（1）灭活：药物生物转化的意义在于使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活。
（2）活化：由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称活化。某些水溶性高的药物，在体内也可不转化，以原形从肾排泄。
3．药物在体内的生物转化步骤
（1）Ⅰ相反应。药物在这一相反应中被氧化、还原或水解，催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶，因此肝脏是药物生物转化的主要部位。
（2）Ⅱ相代谢反应。药物在这一相反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或经甲基化、乙酰化后排出体外，催化Ⅱ相反应的酶有许多，其中主要的有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。
在上述两步代谢反应中由P450酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内生物转化的关键性步骤，因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，它可以影响到药物的许多重要的药动学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用度等。
4．P450酶系
P450酶系是一个庞大的多功能酶系，由多种酶所组成，可以作为单加氧酶、脱氢酶和酯酶等催化药物的代谢反应，且其对底物的选择性不高，可以代谢各种化学结构的药物。
（1）肝药酶诱导药。能够诱导P450酶使之活性增加的药物，与其他药物合用时，可使之代谢加快。如苯巴比妥、利福平、卡马西平、灰黄霉素、苯妥英钠、地塞米松、水合氯醛、甲丙氨酯等。
（2）肝药酶抑制药。能够抑制P450酶，使其活性减弱的药物，当与其他药物合用时，可使之代谢减慢。如氯霉素、对氨水杨酸、别嘌醇、酮康唑、西咪替丁、保泰松和异烟肼等。
☆☆☆☆考点6：药物的排泄
排泄是药物从体内消除的另一种重要的方式。药物进入体内后可以原形或其代谢产物的方式经排泄器官排出体外。其主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁、汗液排泄。肾脏是药物的主要排泄器官。
1．肾排泄
（1）排泄途径。药物经肾脏排泄主要有3个方面，即肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。药物从肾脏的排泄速率主要取决于这3方面的因素。
（2）影响因素
肾小球滤过而进入肾小管。影响滤过的主要因素是肾小球滤过率和血浆蛋白结合率。药物经肾近曲和远曲小管分泌到肾小管的过程是一个主动转运过程，需有载体参加且需要消耗能量，并且具有饱和性和竞争性。
药物经肾小球滤过或由肾小管分泌进入肾小管后，可以被肾小管再吸收，这一过程属于简单扩散，由于肾小管上皮为类脂质屏障，因此药物经肾小管再吸收的速度和量主要取决于药物的脂溶性。脂溶性大的药物易被肾小管再吸收，排泄较慢；反之，水溶性大的药物不易被肾小管再吸收，排泄较快。
尿液pH值可以影响药物的解离度，进而影响到药物经肾小管的再吸收，因为非解离型的药物易于被肾小管再吸收。影响肾小管再吸收的主要因素为尿量和尿液pH。一般酸性药物在碱性尿液中易于排出，而碱性药物则易于在酸性尿液中排出，这一规律可被用于某些药物的中毒治疗。
2．胆汁排泄
有些药物可以通过简单扩散或主动转运的方式自胆汁排泄而后进入十二指肠，再经粪便排出体外。由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道被再吸收，形成肝肠循环，在药动学上表现为药时曲线出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用明显延长，如洋地黄、地高辛和地西泮等。
3．其他排泄途径
有些药物可自乳汁排出，如甲基硫氧嘧啶可经乳汁排泄而抑制受乳儿的甲状腺功能；某些药物可由唾液排出；还有一些挥发性药物如吸入性麻醉药可由呼吸道排出。
