２００７年执业药师考试考点汇总与解析-药理学-抗帕金森病药

抗帕金森病药
☆ ☆☆☆☆考点1：左旋多巴（L-多巴）

    左旋多巴是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，是DA的前体物质，左旋多巴本身无药理活性，进入中枢脱羧成多巴胺后才起治疗作用。
    【药动学】  口服后通过主动转运系统从小肠上端迅速吸收，0.5～2h达血药峰浓度。胃排空延缓或胃内酸度增加等因素可降低其生物利用度。左旋多巴吸收后首次通过肝脏时大部分被脱羧，小部分在肠、心脏和肾中脱羧生成多巴胺。血液中只有1%左右的左旋多巴进入中枢转化成多巴胺。如同时合用外周脱羧酶抑制剂，可减少左旋多巴的用量，使进入中枢的左旋多巴量增多。代谢产物由肾迅速排泄。血浆t1/2为1～3h。
    【药理作用】
    1．抗帕金森病。左旋多巴进入中枢后转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，使多巴胺和乙酰胆碱两种递质重新取得平衡，而产生治疗震颤麻痹的作用。左旋多巴的作用特点是：（1）奏效较慢，用药2～3周后才出现体征的改善，1～6个月后才获得最大疗效，连续用药1年以上约75%以上的患者可获得较好的疗效。（2）对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效较差。（3）对肌肉僵直及少动的疗效较好，而对肌震颤的疗效较差。
    2．心血管系统作用。左旋多巴在外周脱羧形成多巴，可引起轻度直立性低血压，短暂心动过速，轻度心律失常。长期服用后，上述症状可自行消失。
    3．内分泌系统作用。中枢多巴胺作用于垂体腺细胞，促进催乳素抑制因子释放，减少催乳素的分泌。
    【临床应用】
    1．治疗帕金森病。左旋多巴可广泛用于治疗各种类型帕金森病，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效。
    2．治疗肝昏迷。肝昏迷的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒，肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β羟化酶作用，分别生成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙胺，取代正常的递质去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能而发生昏迷。服用左旋多巴，在脑内转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者意识苏醒，但不能改善肝功能，故不能根治。
    【不良反应】
    1．胃肠道反应。治疗初期约80%出现恶心、呕吐和食欲减退等。这是由于DA刺激延脑催吐化学感受区所致。随着继续用药，胃肠道的不良反应可逐渐消失。偶见溃疡出血或穿孔，应予注意。与外周脱羧酶抑制剂同服，可使胃肠道反应明显减少。
    2．心血管反应。左旋多巴在外周脱羧形成的多巴胺，可引起轻度体位性低血压，继续服药可因耐受性而逐渐减轻或消失。由于DA可兴奋β受体，故可引起心律失常。少数患者出现眩晕。
    3．精神障碍。表现为失眠、焦虑、恶梦、狂躁等兴奋症状，尤其是高龄者可出现幻觉、妄想等，需减量或停药。
    4．异常不随意运动。长期用药半数以上的病人可引起不随意运动，如高龄者多见头颈部不规则扭动、张口、咬牙、伸舌、皱眉等，年轻患者出现舞蹈样异常运动。部分持续服药1年以上的患者可出现“开关”现象，即突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），两种现象可交替出现，多见于年轻患者，应适当减少剂量。
    消化道溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常及闭角型青光眼患者禁用。维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。禁与单胺氧化酶抑制剂、麻黄碱、利舍平以及拟肾上腺素药合用。

☆ ☆☆考点2：卡比多巴（ -甲基多巴肼复方左旋多巴）

    【药理作用】  为外周左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴合用时，仅抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，使循环血中左旋多巴含量增高5～10倍，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。同时又可减轻左旋多巴在外周的不良反应。
    卡比多巴是左旋多巴的重要辅助药。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用（如信尼麦片，Sinemet，每片含卡比多巴10mg，左旋多巴100mg，或卡比多巴25mg，左旋多巴250mg），可使左旋多巴的有效剂量减少75%，从而明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用。同时，由于进入脑中的左旋多巴量增多，在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。卡比多巴单独使用无明显药理作用。
    【临床应用】  适用于治疗自发的帕金森病脑炎后帕金森综合征、症状性帕金森综合征（一氧化碳或锰中毒）、服用含比多辛（维生素B6）的维生素制剂引起的帕金森病或帕金森综合征的患者，对以前用过左旋多巴/脱羧酶掏抑制复合制剂或单用左旋多巴治疗的有剂末作用减退（渐弱）现象、峰剂量运动障碍、运动不能等特征的运动失调，或有类似短时间运动障碍现象的患者，减少“关”的时间。
    【不良反应】  最常有运动障碍（一种异常不自主运动），其他常见的副反应（2%以上）有恶心、幻觉、精神错乱、头晕、舞蹈病和口干。偶有（1%～2%）做梦异常、肌张力障碍、嗜睡、失眠、忧郁、衰弱、呕吐和厌食。罕见（0.5%～1%）头痛，“开-关”现象、便秘、定向力障碍、感觉异常、呼吸困难、疲劳、直立效应、心悸、消化不良、胃肠道疼痛、肌痉挛、锥体外系症状和运动障碍、脑敏感性下降、胸痛、腹泻、体重下降、激动、焦虑、跌倒、步态异常和视觉模糊。

☆☆☆考点3：金刚烷胺（金刚胺三环癸胺）

    【药动学】  本药易从肠道吸收，用药后48h作用明显，1周后作用达高峰，90%以原形由肾排出，血浆t1/2为10～28h。
    【药理作用】  金刚烷胺原为抗病毒药，在预防流感时意外发现有抗帕金森病作用。疗效不如左旋多巴，但优于抗胆碱药。进入中枢后可促进患者黑质-纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA，增强突触前DA的合成和抑制DA再摄取，并有直接激动DA受体及较弱的抗胆碱作用。
    【临床应用】  临床用于不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者。
    【不良反应】  不良反应轻微，长期应用因儿茶酚胺释放，外周血管收缩，引起下肢皮肤网状青斑、踝部浮肿。老年患者大剂量应用可引起幻觉、谵妄。偶致惊厥。
    【禁忌证】  精神病、脑动脉硬化、孕妇、癫痫者禁用。

☆ 考点4：司来吉兰

    【药理作用】  本品为选择性MAO-B抑制剂，能抑制多巴胺的降解，它的代谢产物可抑制多巴胺的再摄取，这些作用可加强脑中多巴胺能，而达到治疗震颤麻痹的作用。
    【临床应用】  主要用于Alzheimer病和忧郁症。
    【不良反应】  有恶心、呕吐等消化道反应。
    【禁忌症】  禁止与哌替啶合用，应十分缓慢增加药物剂量，以减少消化道反应的出现。

☆ ☆☆☆考点5：溴隐亭

    【药动学】  吸收迅速而完全，1～3小时内可达血浓度高峰。1～2小时内即发挥降泌乳素作用，5小时内达最大效应，并持续8～12小时。本药主要在肝内代谢，原型药在血浆中以双相消除，半衰期约为15小时，原形药和代谢物几乎全部经肝排泄，仅6%经肾排泄。药物与血浆蛋白的结合率为96%。
    【药理作用】
    1．内分泌学。本药抑制垂体前叶激素泌乳素的分泌，而不影响其他垂体激素。可用于治疗由泌乳素过高引起的各种病症。如合并闭经或无排卵的乳溢患者，本药可使其排卵及月经周期正常化；抑制或缩小泌乳素瘤；恢复黄体生成素的正常分泌，从而改善多囊卵巢综合征的临床症状；减少乳房囊肿及（或）小结的数量和体积；减轻孕激素/雌激素不平衡所致的乳房疼痛。对肢端肥大症患者，本药能降低血浆中生长激素和泌乳素水平，改善病人的临床症状和糖耐量。
    2．神经学。在使用比治疗内分泌适应证高的剂量时，溴隐亭可激动多巴胺受体，使纹状体内的神经化学恢复平衡，改善震颤，僵直，活动迟缓和帕金森病的其他症状，疗效可保持多年。本药既可单独使用，也可在早期和晚期合并其他抗帕金森病药，与左旋多巴合用可加强抗帕金森病的作用。对长期使用左旋多巴发生疗效减退或产生不随意的异常运动（如舞蹈病样运动障碍和（或）疼痛性张力障碍），用药末期失效和“开-关”现象的患者，溴隐亭可提供特别有效的治疗。本药具有内在抗抑郁作用，可改善帕金森病患者常有的抑郁症。
    【临床应用】  泌乳素引起的月经不调及不孕症；泌乳素瘤的保守治疗，术前减少肿瘤体积，术后泌乳素水平仍过高者；肢端肥大症的辅助治疗，或在某些特殊情况下，作为手术或放射治疗的替代疗法；良性乳腺疾病如乳房疼痛，良性囊肿和（或）结节，特别是纤维囊性乳房疾病；自发性和脑炎后帕金森病；产后初期乳腺炎；良性乳房疾病及自发性或脑炎后帕金森病等。
    【不良反应】  不良反应较左旋多巴和卡比多巴多见，主要有恶心、头痛、眩晕、呕吐、腹痛。也可出现低血压、多动症、运动障碍及精神症状。
    【禁忌证】  麦角生物碱过敏者、心脏病、周围血管性疾病及孕妇禁用。

☆ ☆考点6：培高利特

    培高利特本品能直接激动D1和D2受体，作用强而持久。主要用于对左旋多巴不能耐受的病例。对“开关”现象的疗效明显，可减少“开-关”波动，减轻“关”时的症状。不良反应与溴隐亭相似，主要有不自主运动、幻觉、体位性低血压、困倦、意识模糊等。

☆ ☆☆☆考点7：胆碱受体阻滞药
    胆碱受体阻滞药曾经是治疗帕金森病最有效的药物，自从左旋多巴问世，抗胆碱药已经退居次要位置。主要用于轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者。对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。其作用机制是通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，恢复纹状体中多巴胺与乙酰胆碱的平衡，改善帕金森病的症状。
    东莨菪碱虽有效，但因有外周抗胆碱作用，副作用大，较少应用。常用的抗胆碱药有苯海索。
    苯海索（安坦）
    【药动学】  口服后吸收快而完全，可透过血脑屏障，口服1小时起效，作用持续6～12小时。服用量的56%随尿排出，肾功能不全时排泄减慢，有蓄积作用，并可从乳汁分泌。
    【药理作用】  本品为中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
    【临床应用】  用于帕金森症、帕金森综合征。也可用于药物引起的锥体外系疾患。
    【不良反应】  常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等。长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幼觉、意识浑浊。
    【禁忌证】  青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者禁用。
    其他的中枢抗胆碱药还有卡马特灵（开马君）、苯扎托品、比哌立登、普罗吩胺、二乙嗪等。