2011年药理学辅导：舒尼替尼治疗肾细胞癌
肾细胞癌对放化疗高度抵抗，免疫治疗是转移性肾细胞癌（MRCC）的标准治疗方法， 但疗效十分有限。近年来随着研究的深入和新的分子靶向药物不断问世，肿瘤的治疗进入了分子靶向时代。针对肾细胞癌（RCC）独特发病机制的靶向药物取得了突破性进展，其标志性事件是美国FDA分别于2005年12月和2006年1月批准了索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib，sutent）用于治疗MRCC.本文就舒尼替尼治疗RCC的研究现状和未来发展方向做一综述。
1.作用机制及相关研究
舒尼替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、FLT和KIT的功能，有很强的抗血管生成作用，而且能抑制肿瘤细胞增殖。它主要通过细胞色素CYP3A4代谢，半衰期较长（41~86 h），适于单剂每日应用。
舒尼替尼在半抑制浓度时可抑制两种酪氨酸激酶受体即血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）及血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）磷酸化[1]，抑制效应较其他药物强10~30倍[2].另外，舒尼替尼还可抑制VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对人脐静脉内皮细胞的诱导增殖作用。在人类肿瘤的异种种植模型中，舒尼替尼可诱导HT-29 和Colo-205肿瘤退化[1].在应用荧光素酶高表达的PC-3细胞系建立的前列腺癌种植模型中，舒尼替尼可使PC-3荧光强度减弱，生长停滞，但肿瘤体积未见缩小。同样，在SF763T细胞系构建的神经胶质瘤模型中，舒尼替尼可使肿瘤微血管密度降低40%.负荷了Colo-205肿瘤（不表达PDGFRβ）的裸鼠口服舒尼替尼后，PDGFRβ磷酸化减少，表明磷酸化减少发生于肿瘤血管外膜细胞和间质细胞。即使肿瘤本身不表达舒尼替尼所作用的酪氨酸激酶受体，舒尼替尼仍能降低肿瘤细胞活性及抑制血管生成。测定舒尼替尼目标血清浓度发现，其抑制酪氨酸激酶受体的浓度为100 ng/ml.但是，该浓度必须每日至少维系12小时才能维持药物效应。根据目前对肿瘤血管生成机制的研究推测，舒尼替尼可能抑制了肿瘤细胞增殖、微血管及淋巴管生成以及巨噬细胞诱导的肿瘤细胞血管内渗。
2.国际临床研究回顾
Ⅰ期临床试验[3，4]对28例肿瘤患者应用舒尼替尼15~59 mg/m2（耐受剂量≥75 mg/d，推荐剂量50 mg/d）治疗4周，休息2周。结果显示，6例患者治疗有效。主要毒副作用是口腔炎、水肿、血小板减少，头发变色和皮肤黄疸。
Ⅱ期临床试验[5，6]对63例既往细胞因子（IFN-α、 IL -2）治疗失败或不能耐受的MRCC患者，应用舒尼替尼50 mg/d治疗4周，休息2周。结果显示，25例（40%）部分缓解（PR），17例 （27%）病情稳定（SD）持续3个月，进展时间（TP）为8.7个月，患者中位生存期为16.4个月，耐受良好。表明舒尼替尼有希望应用于MRCC二线治疗。应用同样的方案治疗106例一线治疗无效的转移性肾透明细胞癌患者，105例疗效可评估，36例达PR（34%），中位无恶化生存期（mPFS）为8.3个月，无 PFS报告。常见毒副作用是无力（28%）、腹泻（20%）、中性粒细胞减少、转氨酶升高、左室射血分数降低（4.7%）和贫血。
Motzer 等[7]报告的Ⅲ期多中心随机对照试验中，750例初治的MRCC患者随机接受舒尼替尼或IFN-α一线治疗。舒尼替尼的用法为50 mg/d，连用4周，休息2周。IFN-α的用法为900万IU，每周3次。主要终点评估表明，无论是总体疗效（24.8%对4.9%）还是PFS（11.5个月对6.2个月）， 舒尼替尼均明显优于IFN-α。因不良反应停药的患者舒尼替尼组为8%，IFN-α组为13%.IFN-α组伴3或4级治疗相关疲劳者较多，而舒尼替尼组更易出现腹泻。舒尼替尼组患者生活质量明显优于IFN-α组（P<0.001）。多靶点药物无论在MRCC二线还是一线治疗上均取得了超越传统治疗的疗效。对66例接受舒尼替尼治疗2个周期后的RCC患者进行甲状腺功能检测发现，56例（85%）患者有多于1项的检测项目发生异常[8].42例促甲状腺激素正常的胃肠道间质肿瘤患者接受舒尼替尼治疗后，26 例（62%）出现促甲状腺激素异常。而且，促甲状腺激素异常的发生似乎与暴露于舒尼替尼相关。以上结果是舒尼替尼诱导抗甲状腺免疫反应，破坏甲状腺血供，还是干扰甲状腺稳态下VEGF的正常生理功能所致，尚有待阐明。
Sablin等[9]报告的一项在90例晚期RCC患者中序贯使用索拉非尼和舒尼替尼的回顾研究表明，两药无交叉耐药性，提示晚期RCC患者可采用两药序贯治疗。研究中68例患者索拉非尼，22例舒尼替尼。结果显示，两组患者种药物治疗后的PFS分别为26.1周和22周，治疗平均时间分别为33.2周和26.9周。索拉非尼治疗后疾病进展（PD）的10例患者序贯舒尼替尼治疗后有2例PR，2例SD.舒尼替尼治疗后PD的5例患者序贯索拉非尼治疗后有3例SD.目前仍在治疗的患者在索拉非尼序贯舒尼替尼组有38%，而在舒尼替尼序贯索拉非尼组有19%，前一组死亡率为32%，后一组为50%.研究表明，索拉非尼与舒尼替尼有共同靶点，两药序贯应用有进一步的益处，两组患者均有更好的PFS.首先使用索拉非尼似乎更为合理，索拉非尼治疗进展后的患者再用舒尼替尼可获得20%的PR，生存趋势更好。Dham等[10]的研究与Sablin等报告的结果相符。
3.分子瘤标的研究
分子瘤标可作为一种预测患者预后及评估个体化治疗方案的手段。舒尼替尼调控VEGF两种可溶性受体sVEGFR-2和sVEGFR-3的表达，通常两者在治疗期间表达水平都降低，这些瘤标的变化可能有助于为舒尼替尼及其他抗血管生成药物治疗后体内生化改变提供观察视窗。
有证据显示，某些酪氨酸激酶抑制剂基因突变可能与药物敏感性有关。通过肿瘤细胞提取mRNA可以鉴定舒尼替尼的效应分子标记。暴露于舒尼替尼后，某些与细胞存活、增殖（p85PI3K）、细胞间粘附（CDH11）以及转录（VHL）等有关的基因表达上调。
在RCC患者中可观察到舒尼替尼对VEGF和sVEGFR2持续的药物效应，VEGF血清平均水平明显升高，而sVEGFR2水平呈剂量相关性降低，后者在治疗停止2周后回升至基线水平。上述分子瘤标水平的改变与RCC药物治疗的部分临床效应有关对乳腺癌和神经内分泌肿瘤的研究显示，sVEGFR3水平的变化与sVEGFR2相似。血清sVEGFR3水平大幅下降与乳腺癌、胰岛细胞癌的预期生存率提高正相关[13]，提示sVEGFR3有可能作为检测舒尼替尼药物效应的一种新分子瘤标。RCC和乳腺癌患者使用舒尼替尼后血清sKIT水平也下降[20].
4.靶向药物不良反应
靶向治疗药物作用的本质是纠正细胞发生发展过程中异常的分子机制， 起到稳定和逆转细胞生长的作用， 而非细胞毒效应。靶向治疗药物常见的不良反应包括疲乏、皮肤毒性（皮疹、瘙痒、脱屑和手足综合征）以及消化道反应（恶心、 呕吐、腹泻和食欲不振）。以抗VEGF为基础的抗血管生成药物的一个共同突出不良反应是高血压。这些药物大多对血液和肝肾功能影响较小， 但舒尼替尼可以对血液产生抑制作用。总之，在MRCC临床治疗研究中舒尼替尼的不良反应是轻微或中度的。在临床应用中应注意抗血管生成药物有潜在的出血风险。
5.总结与展望
靶向治疗在MRCC治疗中取得了突破性进展，多靶点药物舒尼替尼在一线和二线治疗中均取得了优于传统治疗的疗效。理论上多靶点阻断的疗效优于单靶点阻断， 在临床实践中也得到了印证。多靶点药物是今后肿瘤治疗的发展方向。
舒尼替尼等多靶点药物未来的发展方向是，制定适合不同个体和肿瘤类型的用药方案，以及克服药物抵抗。对靶向药物之间的联合、靶向药物与细胞因子的联合或序贯应用，以及对基因转录等方面的研究和血清中相关瘤标的检测将有助于制定治疗方案。更重要的是，应该把在晚期肾癌治疗中取得积极疗效的靶向药物引入早期肾癌的术后辅助治疗中， 以期从根本上提高肾癌的治愈率。多项这方面的临床研究正在开展， 我们期待更加令人振奋的研究结果。
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