2013年执业药师药理学知识点：第二信使
受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使(secondmessenger) 将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。早发现的第二信使是环磷腺苷（cAMP），现在知道还有许多其他物质参与细胞内信息转导。这是一个非常复杂的系统，简示如下（图2-14），很多问题尚有待进一步阐明。
1．G-蛋白 G蛋白是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，都是由三个不同亚单位α、β、γ组成的三聚体。静息状态时与GDP结合。相应受体激活后GDP-α、β、γ复合物在Mg2+参与下，结合的GDP与胞浆中GTP交换，GTP-α与β、γ分离并与相应的效应机制结合，同时配体与受体分离。α亚单位内在的GTP酶活性促使GTP水解为GDP，激活效应机制，从而恢复原来静息状态（图2-15）。GS激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP减少，G-蛋白还激活磷脂酶C（PLC），调节Ca2+、K+等离子通道。对鸟苷酸环化酶也有激活作用，作用非常广泛，介导多种效应。近来发现G-蛋白还介导激活磷脂酶A2（PLA2）而产生花生四烯酸（AA），后者是各种前列腺素及白三烯的前体。
图2-14 第二信使系统示意图
2. 环磷腺苷（cAMP） cAMP是ATP经AC作用的产物。β受体、D1受体、H2受体等激动药通过GS作用使AC活化，ATP水解而使细胞内cAMP增加。α受体、D2受体、MACh受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，细胞内cAMP减少。cAMP受磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)水解为5’AMP后灭活。茶碱抑制PDE而使胞内cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶a （PKA）而使胞内许多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而产生能量。钙离子通道磷酸化后激活，钙离子内流而使神经、心肌、平滑肌等兴奋。
图2-15 G-蛋白作用示意图
3．环磷鸟苷（cGMP） cGMP是GTP经鸟苷酸环化酶（GC）作用的产物，也受PDE灭活。cGMP作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等。CGMP可以独立作用而不受cGMP制约。cGMP可激活蛋白酶G而引起各种效应。
4．肌醇磷脂(phosphatidylinositol) 细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信息转导系统。α、H1、5-HT2、M1、M3等受体激动药与其受体结合后通过G-蛋白介导激活磷脂酶C（PLC）PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解为二酰甘油（DAG）及1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。DAG在细胞膜上激活蛋白激酶C（PKC），使许多靶蛋白磷酸化而产生效应，如腺体分泌，血小板聚集，中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等效应。IP3能促进细胞内钙池释放Ca2+，也有重要的生理意义。
5．钙离子 细胞内Ca2+浓度在1μmol/l以下，不到血浆Ca2+的0.1%，对细胞功能有着重要的调节作用，如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。细胞内Ca2+可从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入，也可从细胞内肌浆网等钙池释放，两种途径互相促进。前者受膜电位、受体、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA）等调控，后者受IP3作用而释放。细胞内Ca2+激活蛋白激酶C（PKC），与DAG有协同作用，共同促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。很多药物通过对细胞内Ca2+影响而发挥其药理效应，故对细胞内Ca2+调控及其作用机制近年来受到极大的重视。
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