仿生提取法从思维上看源渊于仿生学原理。具体方法是模拟口服药经胃肠道环境转运原理而设计,目的是尽可能地保留原药中的有效成分(包括在体内有效的代谢物、水解物、鳌合物或新的化合物)。打破了以往只提取单一有效成分的西医西药模式,符合中医药传统哲学的整体现、系统观,体现了中医药多种成分复合作用的特点。以下我们就仿生提取法的渊源、原理、内容和意义等逐层分析。1 仿生学与药学研究1.1 仿生学的概念
1960年J.E Steele首先提出“Bionics”(仿生学),是一门集生物科学与技术科学为一体的精密边缘科学。目的是为了学习生物的各种各样能力,研究它们的机制,作为进行技术设计的一条途径以改善现有的或创造新型的工艺过程、仪器设备、机械系统、建筑结构等。仿生学包括很广:化学仿生、医学仿生、力学仿生、信息仿生、控制仿生等。从仿生学中得以启示,应用于药学研究中的内容丰富多彩。1.2 医学仿生与药学
医学仿生着重研究人工脏器,人工调节以及从仿生学中引申开发新药。从某种生物所具有的特异功能得以启示,开发新药的例子比比皆是。例如,有叫双鲨的鱼,从不得癌症,人们发现它所分泌的一种化合物能阻止癌细胞的生长,并使癌变过程逆转以至消失,药学工作者已从分泌物中提取出抗癌药物。从人类本身生理现象中获得启示以开发新药的例子也不少,例如,在男性胎体内有一种苗勒抑制素的蛋白质能阻止女性生殖器官在男胎体内生长(在妊娠前半期,胎儿具有形成男、女两性生殖器官的同样能力),由此想象它可能阻止成年妇女生殖器官的癌细胞生长。现已成功地制造出大量的人体苗勒抑制素。1.3 化学仿生与药学
化学仿生主要是研究酶学仿生,模拟生物膜和模拟能量转换等工作。其应用于药学研究中的例子也很多。在消化法中用各种酶水解而提取有效成分早年就有,如;用限制性胃蛋白酶消化,分步盐析法从人胎盘中提取Ⅰ型和Ⅲ型胶原。但仅仅是酶水解;利用了酶的催化效能高,节约了能量,提高了提取效率,但并未模拟人体胃肠道环境。近年有模拟人体胃肠道环境,体外消化食物后测定元素的报道,认为如此测得的结果接近吸收时的真实情况。在分析食物中的元素时使用了胃液和肠液制备样品,并显示成功:2 半仿生提取法
自1995年以来国内已报道了“半仿生提取法”(简称SBE法)。是一种将整体药物研究法与分子药物研究法相结合,从生物药剂学的角度,模拟口服给药及药物经胃肠道转运的原理,为经消化道给药的中药制剂设计了一种新的提取工艺。具体是将提取液的酸碱度加以生理模仿,分别用近似胃和肠道的酸碱水溶液煎煮2~3次的新的中药提取法。即考虑到活性混合成分,又以单体成指标,不仅充分发挥混合物的综合作用,又能利用单体成分控制制剂质量,已对多复方进行了研究,结果证明了SBE法最佳。但其缺点是高温煎煮,对有效成分有破坏。1998年有人提出“半仿生提取”的进一步仿生化构想,认为应加酶。3 仿生提取法3.1 原理
在以往实践与构想的基础上,明确提高到建立一种中药的仿生提取方法,即综合运用了化学仿生(人工胃、人工肠)与医学仿生(酶的应用)的原理,又将整体药物研究(仿生提取法所得提取物更接近药物在体内达到平衡后的有效成分群)与分子药物研究法(以某一单体为指标)相结合。是将生物技术手段应用到中药研究的尝试,集中体现了中医药基本理论的整体观、系统观。恰与著名的生物学家贝培朗菲著名的定律“整体作用大于各孤立部分作用的总和”相吻合。3.2 方法
仿生提取法是以人工胃、人工肠为基础,依据正交试验法或均匀设计法、比例分割法,优选最佳条件(例如:pH、温度、时间、酶/底物浓度等),并加以搅拌设备(模拟胃肠道懦动)。具体应用到生物药和植物药可根据具体情况改换某个因素。例如,对于生物药,由于酸性中胃蛋白酶水解后存在大量H+、给以后的工艺带来麻烦:有腥味,制成的药物口感也不好。胃蛋白酶的水解不是一个必要步骤,可将胃蛋白酶改为木瓜酶,既可免除胃蛋白酶的腥味,又因木瓜酶为非专一性酶,可水解成更多的氨基酸、小分子肽。对于植物药可以纤维素酶代胃蛋白酶,对水解植物纤维更有利。食物中蛋白质数最终水解为氨基酸才吸收,水解的二肽、三肽还有另外的吸收途径;此外,还可能有另外的水解产物。3.3 意义
仿生提取法主要是针对口服给药的提取。将原料药经模拟人体胃肠道环境,克服了半仿生提取法的高温煎煮易破坏有效成分的缺点,又增加了酶解的优势。多数药物是弱有机酸或弱有机碱,在体液中有分子型和离子型。根据人体消化道的生理特点,消化管与血管间的生物膜是类脂质膜,允许脂溶性物质通过,分子型药物更容易吸收。
小肠是药物被吸收的主要部位,增加药物的溶解度是最重要的。这与药物的酸碱提取法有本质的不同,酸碱法仅是增加某个有效单体的溶解度,而仿生提取法则是增加整个有效群体的溶解度。药物在经过模拟胃、肠液以后,经过酸(碱)性条件下的酶解,药物已水解成易于吸收的相对小分子群,而又保留了有效成分群:克服了以往提取以单体成分为依据的“唯成分论”,而是体现了中药以单体成分(或适宜的药效指标)作指标,混合成分的复合作用的统一,符合中医临床用药的综合作用的特点。进一步精制分离可以结合药效指标追踪得到药效更集中的小群体。21世纪为多糖时代,许多水溶性活性多糖成分也避免了传统西医西药模式经常用脂类溶剂提取而丢失或破坏。
3.4 前景
综上所述,仿生提取法是中药口服药制备中的重大革新,国内外尚未见报道。不仅可解决中药存在的粗、大、黑,因杂质多而易吸潮、易霉变等问题;同时,由于反应温和,不仅大大节约了能量,而且不存在有机溶媒对环境的污染以及易燃、易爆和对生产环境的特殊要求,易于应用于工业生产,具有较高的学术价值和推广应用前景。