注射剂研发进展扫描老制剂“旧貌”换“新颜”

　　注射剂虽然不是新制剂，但近年在品种与包装类型上都有一些重要的研究进展。如在品种上先后出现了脂质体注射剂、治疗性单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、基因治疗药物的注射剂、凝胶型注射剂等；而在注射装置与包装方面，则出现了单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等。 
　　■微球注射剂 
　　将药物结合于微球载体中通过皮下或肌肉给药，可使药物缓慢释放，改变其体内转运过程，延长在体内的作用时间（可达1～3月），大大减少用药次数，明显提高用药的顺应性。用于制备缓释微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羟乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA）——是被美国FDA批准的可用于人体的生物降解性材料，其中又以PLGA常用。它除具有良好的生物相容性、无免疫反应、高安全性外，更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件来调节聚合物在体内的降解速度。 
　　蛋白与多肽类药物的微球注射剂由于微球注射给药剂量有限，应选择一些日剂量小的药物。蛋白与多肽类药物一般剂量很小，且需长期用药。微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合，微球中药物的包封率要高，释药时突释效应要小，释药模式要稳定，释药时间要达到要求。另外，影响微球释药的因素非常多，包括骨架材料的种类和比例、制备工艺、微球形态、结构、粒径大小与分布、微球药物的包封率和载药量、微球药物的状态与载体之间的相互作用等等。一般常采用复乳-液中干燥法、低温喷雾溶剂提取法等制备微球。目前已有不少相关产品上市，更多的产品（包括大分子与小分子药物的微球）正在开发或审批中。 
　　疫苗的微球注射剂疫苗的微球注射剂因生物相容性好、释药速率便于调节等优点而逐渐受到重视。目前，世界卫生组织（WHO）领导的研究小组已经提交了破伤风类毒素微球注射剂的配方和动物实验结果。该长效制剂由两种微球组成，一种粒径较小，含量高，PLGA中两单体比例为50誜50；另一种粒径较大，含量低，PLGA中两单体比例为75誜25；注射后分两次释药，一次即开始的突释，另一次是注射后3~11周释药。接种该微球制剂后，小鼠体内可产生比溶液剂更高的抗体水平。 
　　■脂质体注射剂 
　　脂质体因生物相容性好，一直受到人们的关注。经过20多年的研究，研究人员先后克服了脂质材料的质量问题、大生产制备工艺问题、包封率问题和稳定性问题等。继第一个产品两性霉素脂质体在国外上市后，又有阿霉素、柔红霉素等获准上市，硝酸益康唑脂质体凝胶也在欧洲问市。到目前为止，在美国FDA注册的脂质体产品还有顺铂、白介素-2、类胰岛素生长因子、前列腺素E1、长春新碱等。国内在国家食品药品监督管理局注册的有羟基喜树碱脂质体、利巴韦林脂质体和硝酸异康唑脂质体等。 
　　随着载体材料的改进和脂质体的表面修饰，相继出现了多种类型的脂质体制剂，如免疫脂质体、长循环脂质体、导向肽偶联脂质体、pH敏感脂质体和热敏感脂质体、磁性脂质体等。长循环脂质体将亲水性大分子如聚乙二醇（PEG）及其衍生物等通过脂质锚镶嵌到脂质体膜上，在脂质体表面又形成亲水层，由此降低网状内皮系统的识别与吸收，增加了脂质体在体内的循环，延长了药物作用时间。 
　　如阿霉素普通制剂需一周3次给药，而盐酸阿霉素脂质体（Caelyx）通过新颖的聚乙二醇化脂质体将盐酸阿霉素进行包载，可使其在体内的滞留时间比阿霉素普通制剂延长，有利于药效的发挥，而且使用更为方便（每月1次）。现在第三代脂质体（靶向长循环脂质体）正在研究与开发中。 
　　■纳米粒注射剂 
　　2005年1月，美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。标志着可采用ABI专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含不良反应严重的表面活性剂。由于采用纳米粒技术，可以通过普通静脉插管30分钟将治疗剂量甚至更多的紫杉醇释放至体内。而以Cremophor-EL为表面活性剂的紫杉醇制剂Taxol使用前需使用甾体类激素和抗行组胺类药进预防治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3小时。用于诊断的磁性纳米粒注射剂也已在临床上应用。 
　　■储库型控释注射剂 
　　斯基制药公司（Skyepharma）研究开发的储库泡沫型长效释药专利技术成功地应用于阿糖胞苷缓释注射剂，由基质内充满分散的充水小室脂粒组成。脂粒粒径为10~30微米，混悬于生理盐水中，混悬液像脱脂乳，可用细针头注射。充水小室含有药物，是脂粒的构成主体。脂质采用了诸如磷脂和甘油三酯等天然物质，可控制释药时间在1~30日。注射后，含药微粒逐渐降解，延长了药物的释放时间，可两周注射1次，由此大大减少了对患者生活的干扰，降低了频繁注射带来的危险，还降低了医疗费用。而最重要的是，缓释使阿糖胞苷在脑脊液中保持高浓度，还可延缓疾病的加重。最近，美国FDA还批准了硫酸吗啡储库泡沫型长效注射剂上市，用于治疗大手术后的疼痛。 
　　■无针注射释药系统 
　　无针释药系统的释药原理是采用经皮释药的粉末/液体喷射手持器具，利用高压气体（氦气等）将药物粉末/液滴瞬时加速至750米/秒，经皮肤细胞进入皮内。它可控制释药深度，且可将大分子（如抗原）直接释放至表皮内，而普通针头注射是难以办到的。如在表皮与真皮结合处应用疫苗，可产生很强的免疫反应。生物喷射公司（Bioject）上市了用于释放小儿人生长激素（Serono公司生产）的无针头给药器。医药家庭公司（The Medical House PLC）也已在英国、法国、德国、爱尔兰和意大利等30多个国家销售新颖的Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统，单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位，可替代针筒或笔式注射器注射胰岛素。