新视角反思中药注射剂

　　中药注射剂是我国独创的新剂型。曾经有人预测，中药注射剂将是我国制药产业未来开拓国际市场颇具潜在优势的项目。然而，由于中药注射剂不良反应事件的一再发生，今年6月1日，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用鱼腥草注射液等7注射剂，中药注射剂的发展陷入了低谷期，中药注射剂化学成分复杂、制备工艺落后、质量标准欠缺、临床疗效不确定等一系列问题也暴露了出来。如何重新开启中药注射剂的现代化之路、探讨其研发策略、规范其科研程序、指导其发展方向，是中医药界亟待总结和解决的首要问题。在今年政协会议上提案呼吁重视中药注射剂不良反应与再评价问题的全国政协委员、中国药典委员会执行委员周超凡研究员，从药物组成、功能主治、药物鉴别、药物制备等4个方面，以详实的数据和资料，对中药注射剂进行了全面而系统的分析，对中药注射剂今后沿着科学的道路健康的发展，提供了极具参考价值的依据。
　　 ■从药物组成看——药味有待精简　
　　▲组成药味数——以少为主
　　研究发现，由1种药物组成的中药注射剂有59个（占54.13%），2种的有16个（占14.68%），3种的有11个（占10.09%）。由此可见，当前列入国家标准的中药注射剂，近8成由不超过3种的药物制得。注射剂绕过皮肤、黏膜两道保护人体的天然屏障和肝脏的首过作用，直接进入人体分布到组织、器官，生物利用度很高，如有过敏源之类异物极易进入，远远不如涂在皮肤或存于消化道易于清除，危害很大。药味越多，成分越复杂，越容易引起不良反应。所以，注射剂的药物组成越简单越好；不仅药味力求精简，也应该把不需要的成分尽可能除掉。
　　▲常用原料药——相对集中
　　研究发现，109种中药注射剂涉及原料药143种，其中在药物组成中只出现1次的100种，出现2次及超过2次的43种。这43种原料药，共计在单方和复方中重复出现160次。以上重复出现的原料药，其功能较多地集中在清热（15种，其中清热解毒药10种）、补益（5种）和活血化瘀（4种）方面。显然，供制备中药注射剂的常用原料药，只是常用中药的一小部分，远不如制备汤剂或中成药所用的原料药品种类多。
　　▲配方依据——经验与理论并参
　　从中医药理论角度看，组成药物的功能主治同所制注射剂的功能主治之间有着显著的相关性。但未见显著相关性的情况也有，如鸦胆子乳注射液用于治疗癌症，是根据实验研究发现鸦胆子油有抗癌作用研发出来的。中医药文献记载鸦胆子药用始见于清代的《本草纲目拾遗》，尚未见有相关内容，但这只是个别例子。说明几千年来积淀的中医药理论和经验确实对研发中药注射剂很有帮助。
　　建议：依据中医理论药味越少越好
　　笔者认为，中药注射剂的定义尚不明确，应该定义为在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注入体内的各种无菌制剂。由于注射剂直接注入体内，质量要求很高，组成药味越多越难研制，故其组成药味数宜少，最好不超过3味。若以有效部位尤其是有效成分组成，将大幅度降低研制的难度。此外，应加大整顿中药注射剂的速度和力度。目前列入国家标准的中药注射剂虽已经过整顿，质量已有较大提高，但难免存在组成不合理等问题，注射剂多用于危急重症，同生命安危关系极大，宜大力开展中药注射剂的再评价工作，从而达到清理整顿的目的。
　　 ■从功能主治看——表述不够规范　
　　在对国家正式批准生产使用的109种中药注射剂进行研究时发现，这些中药注射剂的功能主治表述方法并不统一，有8种之多。分析这8种中药注射剂功能主治表述，除第1种比较规范外，其他若干种表述均存在问题。
　　①功能用中医术语表述，主治先用中医术语表述，其后为西医学病名及相应的中医学证候。
　　例如：清开灵注射液。功能主治为“清热解毒，化痰通络，醒神开窍。用于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血见上述证候者”。
　　建议：这种表述方法突出了中医辨证论治的特色，又融进西医学辨病施治的长处，同时注意到中医学的证（候）与西医学的病，将中医学的证（候）与相应西医学的病紧密联系起来，符合时代的需要，应当提倡。
　　②均用中医学术语表述。
　　例如：复方蒲公英注射液。功能与主治为“清热解毒，疏风止咳。用于风热感冒，肺热咳嗽”。
　　建议：这种写法突出了中医辨证论治的特色，但对中医知识水平有限的医务人员来说，应用起来容易出偏差。应该避免。
　　③功能用中医学术语表述，主治先用中医学术语表述，其后仅写西医学病名，无相应的中医学证候。
　　例如：穿心莲注射液。功能主治为“清热解毒。用于咽喉肿痛，肺热咳嗽，热痢，亦可用于上呼吸道感染，细菌性痢疾等”。
　　建议：中西医学对疾病诊治的理论与方法差别极大，目前还很难找到可以互相完全替代的表述方法。在中药的主治范围里使用纯西医学的病名术语，没有同时表述该病具备什么样的中医学证候，对只懂西医学或只知道自己患了某种西医学疾病的人，都容易误导引起药物滥用。应该避免。
　　④功能用中医学术语表述，主治仅用西医学术语表述。
　　例如：柴胡注射液。功能主治为“清热解毒。用于治疗感冒、流行性感冒及疟疾等的发热”。
　　建议：这种写法不严谨，容易导致药物误用。应具体。
　　⑤功能用中医学术语表述，主治用中西医学两种术语混杂表述。
　　例如：复方蛤青注射液。功能主治为“补气敛肺，止咳平喘，温化痰饮。用于肺虚咳嗽，气喘痰多，老年慢性气管炎、肺气肿。喘息性支气管炎更宜。对反复感冒者有预防作用”。
　　建议：不同医学体系的术语混杂在一起，写法不严谨，还显得不规范，应该避免。
　　⑥功能主治均用西医学术语表述。
　　例如：毛冬青注射液。功能主治为“心血管疾病用药，有扩张血管及抗菌消炎作用。用于冠状动脉硬化性心脏病，血栓闭塞性脉管炎……”
　　建议：这种写法实际上是天然药物的写法。如确系天然药物，则宜冠以“适应证”之类的术语相区别，不宜仍用“功能与主治”表述。
　　⑦功能用中西医学两种术语混杂表述，主治用西医学术语表述。
　　例如：苦木注射液。功能主治为“清热，解毒，消炎。用于上呼吸道感染、急性扁桃体炎等”。
　　建议：这种写法看似清楚，实则含混，不仅只懂中医学或西医学人员难于掌握，对精通中西医学的人员也没给出准确无误的表述。应该避免。
　　⑧其他不规范写法。
　　例如：血栓通注射液。功能主治为“活血祛瘀，扩张血管，改善血液循环。用于视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼病，眼前房出血等”。
　　建议：不同医学体系的术语混杂在一起，显得极不规范，应该避免。
　　 ■从制备方法看——工艺水平落后　　
　　▲制法设计难点——有效成分不清
　　设计中药注射剂制法的最大困难是有效成分不清楚。众所周知：中药的化学成分非常复杂，即使单味药也不例外；不仅化学成分非常复杂，对其有效成分也是知之甚少，甚至一无所知。在此情况下，为对质量要求很高的中药注射剂设计制法，使其依然保持中药利用综合性有效成分治病的特点，确实极其困难。所以，欲以天然药注射剂制法的水平要求中药注射剂的制法，很不现实。但是，注射剂直接注入人体，其中如含有危害人体的杂质，用后势必造成较为严重的、甚至不可挽回的不良反应，要求中药注射剂的制法尽可能完善，则是应该的。
　　▲有效成分提取法——值得提倡
　　采用有效成分提取法制备中药注射剂，其化学成分和纯度比较容易控制，质量也比较稳定，如果有效成分明确，本法不失为好的制法。目前采用提取有效成分的方法制备的中药注射剂的例子还很少。在公开制法的98个注射剂中只有6个（占6.12％），且主要集中在单味注射剂中。复方注射剂中只有1个（仅占1.02％），即消痔灵注射液。它是由明矾、三氯叔丁醇、枸橼酸钠、甘油、鞣酸、低分子右旋糖酐注射液、亚硫酸氢钠组成，功能收敛、止血，用于内痔出血、各期内痔、静脉曲张性混合痔。其研制、应用都同中医药理论无关，实际上它应该属于化学药或天然药而不是中药，只是因为它被列入中药成方制剂范畴，才被视为中药注射剂。
　　采用有效成分提取法的中药注射剂由于提取有效成分制备的中药注射剂，纯度高、杂质少、质量便于控制，值得提倡。诚然，要找到符合中医药理论要求的有效成分难度很大，倘若所提有效成分不够理想，可以通过再评价逐步改进。
　　▲有效部位提取法——权宜之法
　　若主要有效成分基本明确，或有效部位(或有效部位群)清楚，则可采用提取有效部位(或有效部位群)的制法。这种制法虽然不及有效成分提取法的质量稳定，但在目前乃不失为一种权宜之计的制法。并可以在严格控制质量的前提下，在积累工业生产和临床应用经验的基础上不断完善。
　　▲水醇法——缺点较多
　　本法由最常用的传统浸提法——水煎法和目前应用较广泛的精制法——醇沉法联合而成。其原理是中药原料中的大部分有效成分既可溶于水中又可溶于醇中，先用水提出有效成分，然后用不同浓度乙醇除去杂质。水醇法是生产中药注射剂最常用的方法。在109种中药注射剂中，除去制法保密的11种外，其余的98种中有56种用了水醇法（占57.14％）。水醇法制备的优点是保留了较多的综合性有效成分，对生产设备要求不高；但存在多种杂质不易彻底除尽、不良反应较多、有效成分损失较多、生产周期较长、产品稳定性较差、质量不易控制、药液受热时间长、能耗较高等等，缺点较多，当属权宜之计。
　　▲蒸馏法——还需研究
　　蒸馏法为提取挥发性成分的一种简便而常用的方法，适用于含挥发油或其他挥发性成分的中药注射剂。在98种中药注射剂中，单独用蒸馏法制备有10种，用综合法制备而涉及用蒸馏法也有12种，合计22种（占22.45％）。如果直接以蒸馏得到的蒸馏液制备注射剂，则可因原料成分含量不同等缘故导致药液含量偏低且含量不稳定；若将首次得到的蒸馏液重蒸馏，虽然可以提高成分的含量，或提取挥发油配药液，其含量虽能得到较好的控制，但加热时间较长，可能引起热敏性成分被破坏；挥发油是混合物，其组成不稳定，提取多了效果不一定好，提多少合适，需要研究；在蒸馏过程中也可能存在挥发性有效成分挥散或破坏的可能性。
　　▲醇水法——并不理想
　　其原理与水醇法相同。但先用乙醇提取相关成分，可显著降低蛋白质、黏液质、淀粉等在醇中溶解度小的杂质，有利于提取液的进一步纯化与精制。本法虽然具有工序简单、药液受热时间较短的优点；但也存在与水醇法类似的不易彻底除尽杂质、产品稳定性较差、质量不易控制等缺点，也不是制备中药注射剂的理想方法。
　　▲附加剂——慎重添加
　　制备中药注射剂遇到有效成分难溶，或调pH值，或调渗透压，或抑制微生物，往往需要加入附加剂，其中有的会带来不良反应，必须慎重。例如，为了增加溶解度加聚山梨酯80助溶。但聚山梨酯80有轻度溶血作用，因此供静脉注射的注射剂最好不加。
　　建议：加快制法更新换代
　　目前纳入国家标准的中药注射剂报批时间较早，工艺水平显见滞后。大多数中药注射剂制法的弊病涉及水醇法、醇水法、蒸馏法等方法制得的大多数中药注射剂，所含成不够清楚的混合成分，尤其是复方中药注射剂，其有效成分和杂质的含量难于严格控制，安全性和有效性也就难于充分保证。这些制法只能作为当前过渡阶段的权宜之计，应当在全面再评价的基础上，选择有临床治疗优势的品种，通过研究，逐步改用先进的新工艺。近十几年来，国内制药行业发展很快，新方法、新技术、新设备不断涌现。例如：超声提取法、超临界流体萃取法、加压逆流提取法、超滤法、高速离心分离法、离子交换法、树脂交换法等等方法，喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥等等干燥技术，多种形式的多效蒸发设备、渗滤-薄膜蒸发连续提取器、逆流离心萃取器等等设备，都可以用来改进中药注射剂的制备工艺。为了加速实现中医药现代化，应当有计划、有步骤地加快中药注射剂制备工艺的更新换代。　 　■从药物鉴别看——水准亟需提高
　　▲单方注射剂——鉴别目标差
　　在59种单方中药注射剂中，仅有1种没有单独设立鉴别方法，但其含量测定中要求测有效部位，也具有鉴别意义，可视为都有鉴别方法，符合相关法规的要求。由于研制、审批年代较早，就当前科技水平而言，除薄层色谱法中有部分涉及用化学成分对照的30种注射剂，其鉴别目标较明确之外，其余29种注射剂的鉴别目标不够专一、具体。
　　▲复方注射剂——组成药多难鉴别
　　在50种复方中药注射剂中，共有30个注射剂的84种原料药没有鉴别方法，除去同名原料药，涉及到60种原料药。60种中《中国药典》2005年版一部直接收载的有48种，未直接收载的有14种(其中胆汁膏虽未直接收载，但收载相关的猪胆粉；紫苏虽未直接收载，但收载相关的紫苏叶)。在直接收载的48种中，43种有鉴别方法(且大多数有薄层色谱TCL鉴别方法)可供参考，仅5种无鉴别方法；未直接收载的14种中，猪胆粉的TCL鉴别可供胆汁膏鉴别参考，紫苏叶的TCL鉴别可供紫苏鉴别参考。可见大多数无鉴别方法的原料药都有药典规定的鉴别方法可供参考。
　　▲鉴别方法应用——不严谨
　　在复方中药注射剂的薄层色谱鉴别法中，存在用1种对照品同时鉴别2种药物的情况。如用乌头碱同时对照鉴别川乌和草乌、用阿魏酸同时对照鉴别当归和川芎、用绿原酸同时对照鉴别金银花和茵陈等。因为被鉴别的两种药物都含有对照品成分，只要有1味药存在就能出现阳性结果，但不能确认两种药物都存在，这种鉴别方法显然是不严谨的。
　　在复方中药注射剂中，还存在用一种化学反应同时鉴别2种或更多种药物的情况。如用苷糖和糖的反应同时对照鉴别大黄、羌活、拳参(此3种药都阳性)、用对二甲氨基苯甲醛硫酸反应同时鉴别板蓝根和大青叶(此2种药都阳性)、用鉴别挥发油的香草醛硫酸反应对照鉴别牡丹皮、金钱草、柴胡的总挥发油和对照鉴别川芎、当归、羌活、独活、防风、白芷、细辛的总挥发油等，都不能算是有效鉴别。
　　此外，还有凭紫外光谱法鉴别复方中药注射剂的。如凭317肿波长的紫外光谱绿原酸吸收峰，并不能同时确认金银花提取物和茵陈提取物并存。
　　同名原料异名注射剂——造成混乱
　　有些中药注射剂由名称相同的原料组成。如同为丹参、降香制成的注射剂就有3种。可是这3种注射剂产品名称不同，药材比例量、鉴别方法、质量标准也异，而功能主治却类似，很容易造成混乱。
　　▲药味组成——药味越多鉴别越少
　　从注射剂组成药味的多寡可以看出，复方中药注射剂药味多了，无鉴别的药味也增加了，给产品的确认造成很大困难。单味中药的化学成分已经够复杂了，复方的药物越多，化学成分越复杂，欲研制出安全、有效、稳定、可控的中药注射剂，就目前的科技水平而言，困难很大。
　　建议：坚持少而精注重再评价
　　加大研究中药注射剂尤其是复方中药注射剂的鉴别方法，使其简便、有效，以确保中药注射剂的质量。注射剂药品质量必须坚持高标准、严要求。注射剂的每种组成药物都必须有可靠的鉴别方法，无鉴别方法或鉴别方法不可靠的品种，应该在再评价的基础上，或酌情提高鉴别方法的可靠性，或淘汰该品种。加大整顿中药注射剂的力度，根据少而精的原则，通过再评价，合并或酌情处理雷同的和鉴别方法不可靠的品种。中药注射剂研制时必须严格论证，其组成药物不宜过多，尽量精选一两味、不超过3味药制备注射剂。