提高滴丸质量精选辅料是关键

　　近年来，滴丸制剂技术得到深入研究，一些滴丸制剂产品为企业带来了良好的社会效益和经济效益。在临床上，滴丸制剂特别是中药滴丸剂已广泛应用于治疗心血管疾病、呼吸系统疾病、感染性疾病、耳鼻喉科疾病等，成为众多制药企业重点打造的制剂品种。如何利用新技术、新辅料进一步提升滴丸制剂的内在质量，成为制药企业关注的问题。
　　■基质和冷凝剂作用关键
　　滴丸制剂是利用固体分散技术，通过熔融法或溶剂熔融法等制成的药物呈高度分散的固体分散物。在滴丸剂制备过程中，需要将固体或液体药物与赋形剂（基质、载体）加热溶化，滴入到不相溶的液体冷却剂中，经收缩冷凝成球形或类球形丸剂。因此，欲使滴丸成型，基质和冷凝剂两者所起的作用是非常关键的。
　　基质在滴丸中不仅起到载药和赋予滴丸形态的基本作用，还会影响滴丸的收率、硬度、溶散时限、溶出速率、速效与长效、鉴别与含量测定、“老化”与稳定性等诸多方面。由于基质对药物具有湿润、阻聚、增溶和抑晶作用，药物在基质中可以被分散成固体溶液、微细晶粒、亚稳定形或无定型粉末、固态凝胶、固态乳剂，从而使药物与黏膜接触后，表面积增大，吸收速率、血药浓度、生物利用度提高。另外，可利用水溶性基质增加药物的溶解度和溶出速率的作用，制备高效、速效滴丸制剂，如以聚乙二醇（PEG）为基质的复方丹参滴丸，起效时间为5～10分钟；也可利用一些脂溶性基质的阻滞作用制备缓释、长效的滴丸制剂，如以单硬脂酸甘油酯为阻滞剂的盐酸曲马多缓释滴丸，其半衰期提高了一倍。
　　滴丸外观的颜色和均一性直接关系到滴丸的内在质量。圆整度不仅影响收率，同时也影响选丸、灌装等工序，关系到生产效率。导致滴丸外观变化和分散不均一的原因很多，除与药物本身的性质有关外，基质的选择也尤为重要。如对于螺内酯滴丸，如果基质选择和制备条件控制不当，可能导致其被放置数天后颜色变红；还有一些中药滴丸表面出现一些细小的片状物、颗粒等不均一现象也与基质选择有关。如对于清开灵滴丸，单纯用PEG6000为基质不易成型，在贮存过程中PEG6000等易析出，其圆整度和收率都较低，而用PEG6000加PEG10000等多元基质后，上述问题可得到极大改善。
　　硬度是决定滴丸能否实现产业化和应用的重要指标之一，其与滴丸溶散时限、溶出速率和生物利用度直接相关。硬度过小，不仅滴丸成型受到影响,而且不利于贮存，如我国南方地区由于室温较高，滴丸（如舒冠滴丸）常会出现熔融成块的现象；硬度过大则会使滴丸溶散时限超过我国《药典》规定的30分钟上限。基质也是硬度的主要影响因素。如单独用PEG4000为基质时,由于其黏度较小(100℃时黏度为75~85厘泊),滴丸硬度明显不够，时就需要加入黏度较大的PEG6000、PEG10000或PEG20000来调节。
　　基质对鉴别和含量测定也会产生影响。制备滴丸常用的辅料为PEG系列和脂肪酸聚氧乙烯醚40（S-40），但是PEG和S-40均为多羟基化合物，在进行滴丸剂的薄层鉴别时，往往会对某些成分产生干扰。如PEG可与生物碱沉淀剂碘化铋钾试液形成橙红色络合物，从而对生物碱的鉴别产生干扰。分子量在2000~20000之间的PEG均有一定黏性，且易溶于数有机溶剂，制备薄层鉴别用样品时，会使样品溶液的黏度增加，导致不易点样，点样常有拖尾现象或斑点，色带杂乱，且易造成薄层板板结，影响鉴别效果。采用PEG为基质的滴丸剂，在用高效液相色谱法（HPLC）进行含量测定时，提取条件的选择尤为重要。如果条件不理想，往往会导致色谱柱效应下降。
　　另外，药物在滴丸中通常是以无定形、部分无定形、微细晶粒或药物的亚稳定固态溶液的形式存在。从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，药物分子或微晶趋向于重新聚集,从而导致分散程度减小、溶出度下降，甚至含量随时间的延长而减少,使药物的稳定性降低，进而影响药物的应用。这种现象被称为滴丸的“老化”，其与基质的结构和黏稠度密切相关。如高分子量PEG在熔融状态下十分黏稠，随温度降低其黏度会显著增加。当高分子量PEG与药物混合冷却时，由于在黏稠介质中的药物分子移动慢，形成晶核困难，故药物结晶延缓。所以，选择合适的滴丸基质和恰当的比例，是延缓“老化”、增加滴丸制剂稳定性的手段之一。
　　滴丸中的冷凝剂是一类用于冷却液滴，并使液滴冷凝成为固体药丸的液体。冷凝剂虽然不存在于成型的制剂之中，一般也不作为处方的组成成分，但它起到使受热溶化的基质与药物混合物的液滴固化、定型的作用。冷凝剂的效果不仅直接影响滴丸成品的外观性状、硬度、溶散时限、圆整度、收率，还会影响药物在基质中的分散状态、生物利用度和疗效。因此，冷凝剂是滴丸剂制备工艺中不可缺少的助剂。如清开灵滴丸以4℃～15℃液体石蜡（表面张力较大，约35×10-5牛顿/平方厘米，黏度较小）做冷凝剂时，虽然较易成型，但其圆整度、硬度、收率均较低；而换成同样温度的100#甲基硅油（表面张力较小、黏度较大），其圆整度、硬度、收率均大大提高。
　　■为滴丸剂辅料选择支招
　　作为滴丸制剂中最重要的辅料，基质应具备生理惰性，无毒，无副作用，对人体无害；不与主药发生作用，不影响制剂稳定性，不破坏主药的疗效；熔点较低或加入少量的水能溶化成液体，骤冷可凝聚成固体，在室温下能保持固体状态，且在加入一定量的药物后仍能保持上述性质。
　　目前，制备滴丸剂大多采用熔融法或溶剂熔融法，通过加热使基质溶化，使其具备一定的流动性，所以滴丸基质的熔点不宜太高，从而避免因加热溶化而影响药物的稳定性和挥发性药物的保留。为增加滴丸剂的溶出速率，促进吸收，提高生物利用度，可选用能促进形成无定型物、简单低共溶物的基质作为载体。理论上，能用于熔融法制备固体分散体的基质很多，但实际上能作为滴丸基质的却很少。这与某些基质的内聚力太小有关。这些基质与药物形成的液滴不足以克服液滴与冷凝剂之间的黏附力，从而不能成型。一般应选择表面张力大的基质。另外，现代制剂学提倡“小量、安全、有效”，特别是对中药制剂而言，在保证成型性、稳定性和有效性的前提下，基质的用量越少越好。实践表明，对于同一种药物，大滴丸的基质用量和比例应少于小滴丸。
　　冷凝剂则不应与主药、基质相混溶，也不与主药、基质发生作用，不影响疗效；与液滴比重相近，以利于逐渐使液滴下沉或上浮；有适当的黏度，使液滴与冷凝剂间的黏附力小于液滴的内聚力而使液滴收缩成丸。
　　另外，“老化”现象可导致滴丸溶散时限过长、溶出度降低、生物利用度下降。对此，需要加入一些抗氧化剂（谷胱甘肽等）、增溶剂（吐温、司盘等）、崩解剂（淀粉、纤维素等）。对于某些易析出结晶、具有特殊气味或含有大量易挥发性药物的滴丸剂，也可使用包衣辅料进行包衣。
　　■辅料研发应同步发展 www.Ｅxamda.CoM
　　制剂的进展离不开药剂辅料的开发与进步。然而，目前我国《药典》收载的药用辅料难以满足滴丸制剂发展的需求。如用于制备速释型滴丸剂的常用水溶性基质有聚乙二醇类（PEG1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、20000）、S-40、硬脂酸酯、甘油、明胶、泊洛沙姆188、EL-Banna等。其相应的常用冷凝剂为脂溶性的液体石蜡、甲基硅油、玉米油及其混合物等。但目前我国《药典》收载的PEG只有分子量在6000以下的。关于最常用的甲基硅油，目前我国《药典》收载的只有500#～1000#的，但滴丸所采用的甲基硅油最好为50#～350#（25℃时的运动黏度为50～350平方毫米/秒）。这些问题在一定程度上制约了滴丸剂的快速发展，但从另一方面来看，这也为辅料研发企业带来了新课题和商机。