软胶囊剂的国内外研究进展

　　软胶囊是继片、针剂后发展起来的新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点；若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。
　　软胶囊在国外发展很快，除药品外，在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。世界上现已拥有转模式软胶囊制造机(rotary die encapsulation machine)560多台，年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之首，其次为德国、英国。20世纪70年代前期我国采用模压法生产，《中国药典》1985版正式生效后，此法被淘汰，改用RDEM法生产，品质大大提高。特别是20世纪90年代开发了一系列中药软胶囊品种，如藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等，改变了西药软胶囊一统天下的局面。
　　随机、开放、交叉试验比较Sandoz公司的环孢菌素(cyclosprine，CsA)溶液剂和软胶囊剂，结果显示：CsA软胶囊剂的峰值和总吸收量均较大，分别比溶液剂大38％、11％，但峰谷浓度两者相似。Min DI等研究了肾同种异体移植病人口服软胶囊剂和溶液剂的生物等效性、病人顺应性。血样用HPLC和荧光偏振免疫法(FPIA)测定峰值、峰浓度及曲线下面积，并用配对t检验进行比较，病人顺应性采用问卷调查形式。结果显示：用PFIA、HPLC测定生物利用度无显著性差别(p>0．01)，说明CsA胶囊和溶液剂生物等效，但数病人喜欢软胶囊剂型。 
　　24名健康男子口服环孢菌素微乳型溶液剂和微乳型软胶囊剂，以单剂量口服180mg CsA软胶囊剂作为参比制剂，在禁食条件下口服溶液剂、澄汁溶液剂，用特定的单克隆放免法测定小时血样。三者血药浓度均在给药后13h达峰值，峰浓度约为llOOng／ml，平均曲线下面积为4700ng．hr／ml，从吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此，两种微乳化口服制剂在日常剂量下给药时，可互相替换而无需剂量调整。此外，用澄汁兑服溶液剂也不影响吸收速度和程度。 
　　Sadler BM等研究了HIV-I型蛋白抑制剂安泼那韦(amprenavir)软、硬胶囊剂的药动学常数，发现二者AUCo~∞相近而Cmax差1．25倍，如若给予高脂早餐，软胶囊的AUCo~∞将降低14％。
　　16名健康男性口服降血糖药物格列齐特(glicazide)软胶囊和片剂(达美康)，pH7．2时，二者体外溶出是一致的。体内生物利用度参数研究显示：软胶囊和片剂的吸收总量(如：AUCo~24、Cmax)没有统计意义上的差别，但达峰时间软胶囊比片剂短得多。并且在酸性条件下，加大药物体外溶出可提高 glicazide的血药浓度。 
　　1．2 溶出度研究 
　　在固体制剂中药物的生物利用度和其溶出度密切相关，可用简单的体外实验代替体内生物利用度研究。对不同的药物和制剂，选择溶出度试验的方法不同，其相关性研究的结果不一。
　　日本学者用旋转透析池法(the rotating dialysis cell， RDC)和浆法(the paddle，PD)评价了布洛芬(ibuprofen，IB)的体外溶出情况。在体内用beagles狗对IB的血药浓度进行了测定，发现用RDC法可以观测到更高的体内、体外相关性。该学者还研究了硝苯地平(nifedipine)软胶囊的溶出试验，发现RDC法用n一辛醇缓冲液作为溶解介质时，体外溶出试验能更好的模拟体内释放，说明RDC法在软胶囊溶出度试验中是行之有效的。 
　　1．3 制备工艺的研究 
　　为了加速药物从软胶囊中溶出或增进制剂的稳定性，一些高分子化合物纷纷被使用并加入到软胶囊填充液中。研究表明，适量地添加特定的高聚物、表活剂确能达到加快药物释放、提高稳定性的目的。
　　为防止软胶囊的溶媒系统发生溶胶转变，用1％、2％、3％的PEG 6000或PVP 30部分地代替原基质中的PEG 400。当2％或3％PEG 400被PEG 6000替代时，温度依赖的溶胶变性在40℃以下被阻止，溶媒系统在4～40℃贮存8周很稳定，粒径大小分布亦未改变，而1％PEG 6000和PVP30则未能达此目的。
　　在组成为PEG 400、疏水相、表活剂的系统中筛选出 BC-20TX(Polyoxyethylene 20 cetylether)作为"模型"表活剂，可得到均质的、有粘性的白色胶液，室温下具触变性，相变温度为37~C左右，恰好符合填充软胶囊的需求。 
　　类似的报道还有：gliclazide混悬液中加入PEG 400填充胶囊，可以促进人体的口服吸收；维生素E用自乳化法制备可提高生物利用度等。
　　1．4软胶囊胶皮的研究
　　英国bioprogress工业公司的研究人员发现了一种新胶皮，其加工性能与明胶类似而毫无动物成分，无毒，无过敏性，是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的，被命名为"x胶"。第一批生产的软胶囊制剂一一"浴油软胶囊"，放入浴缸中几分钟就溶解完毕。如果x胶能被批准为药用辅料而替代已经沿用60年之久的明胶，将有无限广阔的商业前景。
　　2 国内研究现状 
　　2．1 中药软胶囊的研究占主导 
　　国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素A、维生素 D、亚油酸等几西药品种，存在品种单一、生产重复的弊端。至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势。中药软胶囊与西药不同，西药成分单一，大多为油状药物或疏水性药粉，易于制成油溶液，比较容易囊化；而中药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。因此，中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物，这就要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性，同时对生产设备要求也高。 
　　2．2 制备研究 
　　有两种制备方法：一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与菜油按1：l的比例混匀后投料。
　　2．3 辅料选择 
　　中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点，造成装量不准确。因此，基质中除选用植物油外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。 
　　2．4 胶皮质量 
　　在胶皮质量改进方面，多沿用明胶、水、甘油三者配制，胶皮老化变硬问题日渐突出，严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。
　　3 结语
　　软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内"软胶囊热"的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对解决我国软胶囊品种少(仅占世界量的1％)、产量低(占世界量的6％)的现状，及对软胶囊多剂型开发、提高质量均有积极意义。