长效蛋白质和多肽药物剂型的研究

　　随着基因工程技术的发展，很多蛋白质和多肽药物能够通过基因重组技术得到有效的开发，如促红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、干扰素、水蛭素、白介素、胰岛素以及各种疫苗等。蛋白质和多肽药物与化学合成药物相比，具有副作用小、用量少、疗效好等特点，普遍受到医生和的欢迎，因此蛋白质和多肽药物具有广阔的发展前景。 
　　但是，蛋白质和多肽药物在用药时也存在着问题，如蛋白质和多肽药物的分子量不高，容易被肾小球过滤；血液内存在着很多蛋白酶，使蛋白质药物分解而失去药效。些问题会造成药物的半衰期短。另外，对于外源性蛋白质药物，人体内会产生抗体，与蛋白质结合使其失去药效，并引起副作用。由于蛋白质和多肽药物的半衰期短，药物刚进入体内时，浓度一度会过高，产生较强的副作用。但随后药物浓度又会立即下降到有效药用浓度以下，而起不到治疗作用，因此，必须频繁给药，例如rhG-CSF需要每天注射1次，这不仅给患者带来很大的经济负担，影响了患者及其家属的生活质量，同时频繁用药的副作用又会导致其它疾病。 
　　长效蛋白质和多肽药物剂型的研究不但能解决上述现有药物所存在的给药问题，而且能推动新的蛋白质和多肽药物的应用开发，使一些由于半衰期短、副作用大而无法进入实际应用的药物获得理想的临床效果（如抗肿瘤药等），从而为人民身体健康带来福音。 
　　蛋白质和多肽药物的给药关键问题可从下列两方面解决。 
　　1. 用聚乙二醇对蛋白质和多肽药物进行修饰，制备长效蛋白质和多肽药物的静脉注射制剂。用聚乙二醇修饰蛋白质药物具有很多优点：(a) 增大蛋白质药物的分子量，减少被肾小球过滤的频率，提高药物在体内的半衰期；(b)保护蛋白质免受蛋白酶的降解；(c)屏蔽外源性蛋白质的免疫原性，减少副作用；(d)蛋白质被修饰后仍能保持一定的活性，通过在体内长时间循环，起到稳定的治疗效果；(e)适当的修饰产物能在体内水解，缓慢释放出药物，不但能使蛋白质药物恢复其活性，而且能长时间保持血液内的药物有效浓度；(f)聚乙二醇是FDA已经批准的药用材料，只要解决修饰剂和修饰工艺中的关键技术，就能迅速地得到批准并投入应用。 
　　2. 用微囊包埋蛋白质和多肽药物，不仅可以通过缓释作用实现长效皮下注射制剂，而且可以通过微囊表面和粒径的设计，实现口服、黏膜给药、吸入等新剂型。微囊型的皮下注射制剂必须解决包埋和释药过程中的蛋白质活性保持问题。口服制剂必须克服蛋白质在胃肠内被分解、生物大分子难以被消化道吸收的困难，而包埋蛋白质药物的微囊化技术是解决困难的惟一方法。虽然这些关键技术解决的难度远远高于蛋白质药物的修饰，但口服和黏膜给药制剂是最方便的给药方式，是保证人民身体健康、提高患者的生活质量所必须进行的研究。 
　　上述蛋白质和多肽药物的修饰技术能将1天1次的注射最长可延长到2周1次，微囊化技术可实现3个月1次的注射，甚至长的周期。值得注意的是，国外的蛋白质基因工程药物迅速进入我国的市场，给我国的基因工程药物的竞争带来不利，如rhG-CSF就处于这种状态。为此，修饰和包埋蛋白质药物，提高药物的用药效果是迅速提高我国基因工程药物竞争力的有效途径。 
　　另一方面，微囊化技术还将给预防医疗带来新的途径，例如以往的注射疫苗用微囊包埋后，可以实现口服和鼻腔黏膜给药，使人体在各黏膜处产生免疫。由于很多病毒都是从黏膜处感染人体的，口服和黏膜给药可将外来病毒阻挡在黏膜外，比注射疫苗起到更好的效果。这些技术不仅能为预防生物武器，还能为医疗设施落后地区的疾病预防带来福音，为实现和谐社会做出贡献。 
　　中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室利用建立了修饰剂技术、修饰技术以及相关的反应器技术，制备出了各种具有自主知识产权的修饰剂和长效蛋白药物；还利用新型的膜乳化法研究建立了粒径非常均一的微囊化技术，并且确立了能高度保持蛋白质活性的制备工艺，可针对不同的蛋白质和释药要求来控制微囊的直径和膜壁结构。今后将逐步推动各种蛋白质和多肽药物的实际应用研究。