☆☆考点4：微囊中药物的释放
1．微囊中药物释放的机制
根据微囊种类和药物性质的不同，微囊中药物的释放规律可能符合零级释放规律或一级释放规律，也可能符合Higuchi方程。
（1）透过囊壁扩散而释放药物。即随着体液渗透进入微囊，微囊中的药物溶解形成饱和溶液并透过囊壁扩散出来（囊壁不溶解），扩散的快慢决定着微囊中药物的释放速率，这是一个符合Fick's扩散定律的物理过程。
（2）随着囊壁的溶解而释放药物。即随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来，囊壁溶解的快慢决定着药物的释放速率，亦属于一种物理过程。囊壁溶解的快慢主要取决于囊材的性质、体液的体积、pH值及温度等，不涉及酶的作用。
（3）随着囊壁的消化降解而释放药物。这是在酶的作用下囊壁发生消化降解的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解使药物释放出来，囊壁消化降解的快慢决定着药物的释放速率。
2．影响微囊中药物释放速率的因素
（1）微囊的粒径。微囊粒径愈小，则表面积愈大，释药速率也愈快。
（2）囊壁的厚度。囊壁与囊心物的重量比愈大，释药愈慢。
（3）囊壁的物理化学性质。孔隙率较大的囊材，形成的微囊释药快。
常用囊材形成囊壁后的释药速率顺序一般如下：明胶＞乙基纤维素＞苯乙烯-马来酐共聚物＞聚酰胺。
（4）药物的特性。在囊材等条件相同的条件，溶解度大的药物释放较快。药物在囊壁与水之间的分配系数大小亦影响药物的释放速率。
（5）附加剂的影响。加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇和巴西棕榈蜡等作附加剂，能够延缓微囊中药物的释放速率。
（6）工艺条件与剂型。采用不同的工艺条件，对释药速率也有一定影响。
（7）pH值的影响。如以壳聚糖-海藻酸盐为囊材的尼莫地平微囊，在pH 为7.2时的释药速率明显快于pH为1.4时的释药速率，这是由于囊材中的海藻酸盐在pH为7.2时可以缓慢溶解以致微囊破裂。
（8）离子强度的影响。在不同离子强度的溶出介质中，微囊中药物的释放速率不同。
☆ 考点5：微囊的质量评价
1．微囊的形态与粒径
微囊的形态应为圆形、椭圆形的封闭囊状物，可用光学显微镜或电子显微镜观察并提供照片。微囊的粒径大小应均匀，可分散性好，也可用显微镜测定，但常用自动粒径测定仪、库尔特计数仪等测定，每个样品测定的微囊数应不少于500个。微囊粒径的具体要求应根据欲制成的剂型及用药途径而定，如制成注射剂，应符合药典中对混悬型注射剂要求。
2．微囊中药物的含量
一般采用溶剂提取法提取药物进行测定，溶剂的选择原则应使药物最大限度地溶解而囊材溶解最少，且溶剂本身不干扰含量测定。
3．微囊的载药量与包封率
对于粉末状微囊，可以仅测定载药量，对于液态介质中的微囊，可用离心或滤过等方法分离微囊后，再计算载药量和包封率。
载药量可由以下公式求得：
微囊载药量=微囊内的药量/微囊的总重量×100%
包封率可由下式计算：
微囊包封率=[微囊内的药量/（微囊内药量+介质中药量）]×100%
4．微囊中药物的释放速率
根据微囊的特点，可参考《中国药典》中药物释放度测定方法中第二法（浆法）测定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法测定。
☆ ☆☆☆考点6：包合物
1．包合物的概念
包合物又称分子胶囊，是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。一般将具有空穴结构的（包合材料）分子称为主分子、被包嵌的（药物）分子称为客分子。
2．包合物的特点
（1）可提高药物的稳定性；
（2）增大药物的溶解度，掩盖药物的不良气味或味道；
（3）降低药物的刺激性与毒副作用；
（4）调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度
（5）防止挥发性药物成分的散失，使液态药物粉末化。
3．包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等，但药物制剂中最为常用的包合材料是环糊精。
（1）环糊精（CD）。常见环糊精有α-CD、β-CD、γ-CD 3种类型，其中β-CD最常用，并且毒性很低。
三种环糊精的基本性质
（2）环糊精衍。水溶性环糊精衍生物常见的有羟丙基-β-CD（HP-β-CD）、葡萄糖基-β-CD（G-B-CD）和甲基-β-CD等，G-β-CD或HP-β-CD可使难溶性药物的溶解度大大增加，因此可作为注射剂中药物的包合材料。
疏水性环糊精衍生物主要是乙基化β-CD衍生物，乙基-β-CD溶解度比β-CD更低，比β-CD吸湿性小，在酸性条件下比β-CD更稳定。用作水溶性药物的包合材料时，能够降低药物的溶解度，达到缓释效果。
4．包合方法
（1）饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）。是将CD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）充分混合30分钟以上，使客分子药物被包合，冷藏（如放置于冰箱中）、过滤所形成的包合物。
（2）研磨法。将β-CD与2～5倍量的水混合，研匀，加入客分子药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至糊状，冷藏（如放置于冰箱中）、过滤，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。
（3）冷冻干燥法。如制得的包合物易溶于水，且在干燥过程中易分解变色的药物，可先用上述方法制备包合物，然后采用冷冻干燥法干燥，所得的成品疏松，再分散性和溶解度好，可制成粉针剂。
（4）喷雾干燥法。如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高。
