☆ ☆☆☆☆考点7：固体分散物
1．固体分散物的概念
固体分散物也称为固体分散体，是固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系。
固体分散物可以进一步制成如颗粒剂、片剂、胶囊剂及注射剂等，也可以直接制成滴丸剂。
2．固体分散物的特点
（1）利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化；
（2）当采用水溶性载体制成固体分散物时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可以大大加快药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂；
（3）当采用难溶性载体制备固体分散物时，可以达到缓释作用改善药物的生物利用度；
（4）当采用肠溶性载体制备固体分散物时可以控制药物仅在肠中释放。
由于药物在固体分散物中处于高度分散状态，久贮后易发生老化现象，即固体分散物存在的主要问题是不够稳定。
3．固体分散物的载体材料
（1）水溶性载体材料。可以提高难溶性药物溶出度，常用的水溶性载体材料有高分子聚合物类、表面活性剂类、有机酸类和糖（醇）类。①聚乙二醇（PEG）类。最常用的是PEG4000和PEG6000。PEG的特点是毒性小、熔点低（55℃～60℃，温度超过180%以上分解）、化学性质稳定、可与多种药物配伍、水溶性良好，也能溶于多种有机溶剂，制成固体分散物后能使药物以分子状态分散，从而显著加快药物的溶出速率。②聚维酮（PVP）类。常用规格为PVPk30和PVPk90。PVP无毒、熔点高（265℃，但150℃变色）、对热稳定、易溶于水和乙醇等极性有机溶剂、不溶于醚及烷烃类非极性有机溶剂、对多种药物有较强的抑晶作用。③表面活性剂类。特点是溶于水或有机溶剂、载药量大、在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188。④有机酸类。如枸橼酸、富马酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。⑤糖（醇）类。如右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露醇为佳。特点是水溶性大、毒性小，因分子中有多个羟基，可与药物以氢键形成固体分散物，适用于剂量小、熔点高的药物。
（2）难溶性载体材料。主要起延缓药物释放的作用，常用的材料包括纤维素类、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类及脂质类材料。①纤维素类。常用的是乙基纤维素（EC），无毒、无药理活性，载药量大，稳定性好，不易老化，黏度较大，能较好地抑制药物结晶生长，是一种理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散物。②聚丙烯酸树脂类。常用含季铵基的聚丙烯酸树脂，可溶于乙醇、丙酮等极性溶剂中，在肠液中不溶、胃液中可溶胀，常用作缓释固体分散物的不溶性载体材料，也可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂调节释药速率。③脂质类。如胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯及巴西棕榈蜡等，可降低药物的释放速率用于制备缓释固体分散物，也可加入适当的表面活性剂、糖类等水溶性材料调节释药速度。
（3）肠溶性载体材料。用于制备肠溶性固体分散体。①纤维素类。常用的肠溶性纤维素有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，两种规格的商品分别为HP50、HP55）等。②聚丙烯酸树脂类。国产的Ⅱ号和Ⅲ号丙烯酸树脂等肠溶性材料，前者在pH为6以上的介质中溶解，后者在pH为7以上的介质中溶解。
4．常用的固体分散物制备方法
（1）熔融法。适用于对热稳定的药物，多采用熔点低或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG、糖类及有机酸等。不耐热的药物和载体不适宜用此法。也可将熔融物滴入液状石蜡等冷凝液中，使之迅速冷却、收缩并凝固成丸，这样可以利用固体分散体技术制备滴丸，提高药物的生物利用度。
（2）溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）。是将药物与载体共同溶解在有机溶剂中，蒸发除去溶剂后，药物与载体同时析出，干燥即得。主要适用于熔点较高的或对热不够稳定的药物和载体的固体分散物的制备。
（3）溶剂-熔融法。将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去溶剂，冷却固化而得。本法适用于液态药物如鱼肝油，维生素A、D、E等。
（4）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法。是将药物和载体共溶于适当的溶剂中，以喷雾干燥法或冷冻干燥法制备固体分散物的方法。适用于对热不稳定的药物。
（5）研磨法。是将药物与较大比例的载体材料混合并强力持久地研磨一定时间制备而得。常用材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。
5．固体分散物的类型
（1）简单低共熔混合物。药物将均匀地以微晶态分散于载体材料的微晶中，得到低共熔物混合物形式的固体分散物。
（2）固态溶液。是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。按药物与载体的互溶情况，可分为完全互溶和部分互溶的固态溶液两类。按晶体结构，也可分为置换型和填充型固态溶液两类。
（3）共沉淀物（共蒸发物）。是药物与载体材料以适当比例形成的非结晶性的无定形物，常用载体为多羟基化合物（如PVP）。
6．固体分散物的验证
（1）热分析法。主要是测试是否有纯药物晶体的吸热峰，或测量其吸热面积的大小并与物理混合物比较，可考察药物在载体中的分散状态和分散程度。
（2）X-射线衍射法。鉴别药物在固体分散物中的分散情况，判断是否形成了固体分散物。
（3）红外光谱法。可以判断是否形成固体分散物。
7．固体分散物的速释与缓释原理
（1）速释原理。①药物的高度分散状态加快了药物的释放；②载体材料对药物的溶出有促进作用。
（2）缓释原理。载体材料形成的网状骨架延缓了药物扩散、溶出速率，其释药速率受载体种类、黏度、用理、制备工艺等诸多因素影响。
