解热镇痛抗炎药
☆ ☆☆☆考点1：解热镇痛抗炎药
解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDS）不同，故称为非甾体类抗炎药（NSAIDS）。常用解热镇痛抗炎药按化学结构可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸类4类。按对环加氧酶的选择性，可分为非选择性环加氧酶抑制药和选择性诱导型环加氧酶抑制药。它们具有下述3项共同作用：
1．解热作用
NSAIDS能降低发热者的体温，而对正常者体温几无影响。这和氯丙嗪对体温的影响不同，后者可使体温降到正常以下。
正常体温的恒定有赖于下丘脑体温调节中枢对产热和散热两个过程的调节。当人体受到病原体及其毒素侵袭后，刺激中性粒细胞，产生与释放内热原。但内热原并非直接作用于体温调节中枢，而是使中枢合成与释放PG增多。PG再作用于体温调节中枢，使调定点提高到37℃以上，使产热增加，散热减少，引起体温升高。NSAIDS对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热无效。因此认为它们是通过抑制中枢PG的合成而发挥解热作用。所以，NSAIDS只能降低发热者的体温，对正常体温无影响。
发热是某些疾病的一个共同病理现象，是机体的一种防御反应。而且热型也是医师诊断疾病的重要依据，所以对一般的发热无需急于用药。但体温过高且持久发热，可消耗体力和精力，引起头痛、全身不适、失眠，甚至谵妄、昏迷，小儿高热易致惊厥，严重者可危及生命，因此应及时应用解热药，但必须同时对因治疗。
2．镇痛作用
NSAIDS仅有中等程度镇痛作用，只适用于轻中度的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等。对严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。一般不产生欣快感和药物依赖，亦不抑制呼吸，故临床广泛使用。
本类药物镇痛作用部位主要在外周，但也不排除部分通过中枢神经系统而发挥镇痛作用的可能性。组织炎症或损伤时，局部可产生和释放某些致痛物质，如缓激肽、PG和组胺等。缓激肽作用于痛觉感受器引起疼痛，PG除其本身有致痛作用外，还能提高痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性。因此，在炎症过程中，PG的释放对炎性疼痛起到了放大作用。由于解热镇痛抗炎药只能抑制PG的合成，因此只能缓解致痛物质引起的持续性钝痛（多为炎性疼痛），对直接刺激感觉神经末梢引起的锐痛无效。
3．抗炎作用
除苯胺类外，大多数NSAIDS都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效，但只是对症治疗，不能根治，也不能防止疾病的发展及并发症的发生。PG和缓激肽不仅是致痛物质，也是很强的致炎物质。极微量PGE2，皮内注射或静脉注射，均能引起炎症反应。炎症组织中也含有大量的PG。而且PG与缓激肽等物质还有协同作用。NSAIDS通过抑制PG合成而缓解炎症。
作用机制：NSAIDS的解热、镇痛和抗炎作用机制在于抑制合成前列腺素所必需的环加氧酶（COX），干扰PG合成。COX有两种同工酶--COX-1和COX-2。前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，具有多种生理功能，如参与胃黏膜血流、胃黏液分泌的调节，保护胃肠功能，参与血管舒缩、血小板聚集及肾功能等的调节。后者为诱导型，由各种损伤性化学、物理和生物因子诱导其产生，进而增加PCs合成。当下丘脑PGE2增加时，使体温调定点升高，产热增加，散热减少，使体温上升。PGE2和PGF2α有轻度而持久的致痛作用，也使痛觉感受器增敏。NSAIDS对COX-2的抑制作用为其治疗作用的基础，而对COX-1的抑制作用则成为其不良反应的原因。因而，药物对两型COX的选择性即成为对药物评价的一种重要的因素。
☆ ☆☆☆☆考点2：阿司匹林（乙酰水杨酸）
【药动学】 阿司匹林口服后，小部分在胃、大部分在小肠吸收，在吸收过程中和吸收后，可被胃黏膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶迅速水解成水杨酸，因此血浆中阿司匹林的浓度低，血浆t1/2短（约15min）。主要以水杨酸盐形式迅速分布到全身组织，也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。肝对水杨酸的代谢能力有限。口服小剂量阿司匹林（1g以下）时，其代谢按一级动力学进行，水杨酸血浆t1/2约2～3h；但当阿司匹林量大于1g时，水杨酸的代谢从一级动力学转变为零级动力学进行，水杨酸血浆t1/2延长为15～30h，水杨酸与血浆蛋白结合率高达80%～90%。主要在肝代谢，从尿排泄，尿液pH可明显影响水杨酸盐的排泄，碱性尿可促其排出。
【药理作用】
1．解热镇痛、抗炎抗风湿。具有较强的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于缓解头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛和感冒发热等。抗炎抗风湿作用也较强，可使急性风湿热患者于24～48h内退热，关节红肿、疼痛缓解，血沉下降，全身症状改善。
2．抑制血栓形成。血栓形成与血小板聚集有关。血栓素A2（TXA2）是强大的血小板释放ADP和血小板聚集的诱导剂，而前列环素（PGI2）则抑制血小板的聚集，是TXA2的生理拮抗剂。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸形成PGH2，进而形成TXA2。血管内膜亦存在COX-1以及PGI2合成酶，亦能催化花生四烯酸形成PGH2，进而形成PGI2。阿司匹林能不可逆地抑制COX-1活性，干扰PGH2的生物合成，进而使血小板TXA2和血管内膜PGI2生成分别减少。由于血小板中的COX-1对阿司匹林的敏感性远高于血管内皮细胞中COX-1，所以小剂量的阿司匹林主要抑制血小板中的COX-1，减少TXA2的生成，而大剂量阿司匹林（0.3g）亦可明显抑制血管内皮细胞的环加氧酶，减少PGI2合成，降低或抵消小剂量阿司匹林的抗血栓形成作用，因此用于防止血栓形成宜用小剂量（每日口服40～80mg）。
【临床应用】
1．解热镇痛。用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经以及感冒发热等。
2．抗炎抗风湿。用于控制急性风湿热的疗效迅速而确实，故也可用于鉴别诊断。对类风湿性关节炎亦可迅速镇痛，消除关节炎症，减轻关节损伤，目前仍是首选药。但用于抗风湿痛时的剂量较大，需用至最大耐受剂量（成人一般为每日3～5g，分4次于饭后服）。
3．防止血栓形成。小剂量用于预防心脑血管病的发作，包括短暂脑缺血发作、脑血栓、冠心病、心肌梗死、偏头痛、人工心脏瓣膜或其他手术后的血栓形成、血栓闭塞性脉管炎等。
【不良反应】 小剂量或短期应用不良反应较少，长期大量应用治疗风湿病则不良反应发生率较高。
1．胃肠道反应。最为常见。胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有保护作用。阿司匹林抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，刺激胃黏膜，引起上腹不适，胃灼痛，甚至诱发或加重溃疡和出血。大剂量时可刺激延脑催吐化学感受区而引起恶心和呕吐，并可损伤胃黏膜，呈无痛性出血（每天失血3～8ml）。饭后服药，服用抗酸药或服用肠溶片，或与PGE2同服可减轻或避免胃肠反应。
2．凝血障碍。一般治疗量即可抑制血小板聚集而延长出血的时间。长期或大剂量（5g/日以上）还可抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，造成出血。可用维生素K预防。严重肝功能损害，低凝血酶原血症，维生素K缺乏和血友病患者禁用本品。长期应用本品者手术前1周应停用。
3．过敏反应。少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿，甚至过敏性休克。少数患者服用本品或其他NSAIDS后可诱发哮喘，称为“阿司匹林性哮喘”，它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，其发生原因是由于本品抑制了花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶途径，PG合成受阻，对脂氧酶无抑制作用，可造成脂氧酶代谢产物白三烯等增多，导致支气管痉挛引发哮喘。β受体激动药对阿司匹林哮喘无明显疗效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。
4．水杨酸反应。本品剂量过大可引起头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力减退等中毒症状，称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。严重者可出现谵妄、高热、大量出汗、脱水、过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠碱化尿液，加速水杨酸盐排泄。
5．瑞夷（Reye）综合征。极少数病毒感染伴发热的儿童或青年应用阿司匹林后出现严重肝功能损害合并脑病，严重者可致死。10岁左右儿童，患流感或水痘者忌用本品。
