执业药师药理学知识点：机体方面的因素
五、时辰因素
机体不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化，这种变化的节律称为生物节律。其中最重要的是昼夜节律，如胃酸分泌、胆固醇合成、糖皮质激素分泌、血糖含量、哮喘发作、癌细胞分裂、增殖及心血管疾病等。根据人体生理病理的昼夜节律性波动现象，选择最佳用药时间，使给药时间与人体生理节律同步，可达到最佳疗效，避免某些药物因持续高浓度产生不良反应、耐受性，使临床治疗科学化。
人的血压在日内发生波动，一般在上午6—10时、下午l6—20时较高，午夜最低，呈“两高一低”的现象。若在两个高峰之前30rain给药，可使药物吸收后在血中浓度高峰与血压高峰相遇，控制血压，提高降压药物疗效。故一日服用一次的药物，服药时间宜选择清晨7时左右。常用药物有硝苯地平缓释片、复方降压0号、氨氯地平、缬沙坦、福辛普利、吲达帕胺片等；若一日2次用药，宜在清晨7时和下午l6时。
肾上腺分泌糖皮质激素高峰在上午8时左右，中午开始下降，午夜零点降至最低。宜每日上午7—8时一次服用的药物有可的松、泼尼松；对作用时间长的糖皮质激素如地塞米松、倍他米松、曲安西龙等，还可采用隔日疗法，将两天的剂量于上午7～8时一次给予，对长期服药的患者这种给药方法的好处尤为显著。
心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6～12时，如早晨服用同样剂量的硝苯地平可明显扩张冠脉，改善心肌缺血；硝酸酯类药物在上午服，可明显扩张冠脉，午后则弱；β受体阻断药普萘洛尔上午8时和12时服用，可减少患者心搏数，抑制心脏病发作。硝酸酯类在上午6～12时血药浓度高，对患者心电图ST段具有有利的影响，宜在早晨醒来时或起床后立即服用。
近年发现心力衰竭患者对地高辛和西地兰等强心药的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间高40倍，故宜上午8～10时服用。
早上7时服赛庚啶，疗效维持可长达15h以上，而下午9时给药，仅维持6～8h，其他抗组胺药氯苯那敏、苯海拉明、特非那定等，睡前30min服用，疗效最佳，副作用小。
人体胆固醇在午夜至清晨之间合成最旺盛，故洛伐他汀、普伐他汀等他汀类药物，采用每日睡前顿服，代替每日3次服药，效果更佳。
夜间或清晨，易诱发哮喘。一日l次的抗哮喘药多在睡前半小时服用为宜，如氨茶碱缓释片、长效B受体激动剂、福莫特罗、班布特罗、白三烯受体拮抗剂。若需服2～3次可采用晨高夜低给药方法。
胃酸分泌从中午开始升高，夜间20时急剧升高，22时可达峰值。雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等都有较强的抑制胃酸分泌作用。宜在疾病的急性期，早、晚各服一次药；待缓解后，宜改为每晚服药1次。
人的痛觉以上午最迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故阿片类镇痛药，以临睡前服用为宜。 六、遗传因素
药物治疗效果往往因人而异。虽然同一药物，在给药剂量、给药方法、给药次数都相同的情况下，多数会获得预期的相似效果，但人们会观察到个体间存在明显的药理效应、药动学和不良反应的差异。如相同剂量的普萘洛尔，在体内的血药浓度彼此可相差几十倍；不同人群服用华法林，欲达有效治疗作用，其剂量可相差20倍，而接受同一剂量时，血药浓度可相差30一50倍。受体基因的变异及药物代谢酶的基因变异，改变了药物在个体的敏感性和代谢。遗传因素是影响药物反应的个体差异的决定因素之一。
1．种族差异 许多药物代谢酶的遗传多态性反映在种族之间。乙酰转移酶为磺胺类药物、异烟肼、对氨基水杨酸、普鲁卡因胺等药物体内代谢酶。在人群中乙酰转移酶分为两种类型，快乙酰化型和慢乙酰化型，中国人和日本人多为快乙酰化型，白种人多为慢乙酰化型，此两种族人对同一药物代谢半衰期可相差24倍以上。对药物产生的不良反应也有不同，如服用抗结核病药物，异烟肼在白种人易致多发性神经炎，而在黄种人易致肝损害。异喹胍的代谢酶CYP2D6弱代谢型发生率也存在种族差异，白种人约为7％，黄种人不足1％。同样的CYP2D6药物代谢酶，白种人服用B受体阻断药、抗心律失常药、抗高血压药、三环类抗抑郁药、镇痛药时，不良反应发生率较黄种人高。相反，CYP2C19弱代谢发生率黄种人约为19％，白种人约为3％，故黄种入服用奥美拉唑、氯胍、地西泮、丙米嗪、普萘洛尔等药物时，不良反应发生率高。白种人应用吗啡后，呼吸抑制及血压降低等不良反应发生率远远高于黄种人，而黄种人用吗啡发生恶心、呕吐等不良反应发生率高于白种人。
不同人种对药物的敏感性也有差异。白种人和黑种人服用普萘洛尔后虽然其药动学参数无明显差异，但白种人对其敏感性却显著高于黑种人；而黄种人虽血药浓度较低，但其反应性高于白种人，故黄种人服药后，血压、脉搏等指标变化更显著。
2．特异体质某些个体对药物产生不同于常人的反应，与其遗传缺陷有关，此类人称为特异体质。某些患者遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，当其服用伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，引起缺血性贫血；某些患者遗传性血浆胆碱酯酶活性低下，应用琥珀胆碱可致呼吸麻痹甚至呼吸停止；遗传性肥大性主动脉阻塞的患者，对洋地黄会出现异常反应；缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用硝酸酯类和磺胺类药物。
3．个体差异虽然用药条件相同，多数人药效学和药动学相似，但一些人对同一药物的反应却不相同，将此差异称为个体差异。一般同一药物在一卵双生个体间相差无几，而在双卵双生个体间相差可达数倍之多。
有些个体对药物剂量反应非常敏感，即在低于常用剂量下药物作用就表现很强烈，称之为高敏感性。如小儿对中枢兴奋药和中枢抑制药特别敏感，例如抗组胺药和巴比妥类药，通常表现为镇静作用，但可使一些儿童产生“超敏”反应。反之，有些个体需使用高于常用量的剂量，方能出现药物效应，此称为低敏性或耐受性。患者肝中维生素K环氧化物还原酶发生变异，与香豆素的亲和力降低而产生耐受性，需要5～20倍的常规剂量的香豆素才能起到抗凝血作用。
过敏体质的人用药后，可能发生变态反应，这是机体将药物视为外来物而发生的免疫反应。其反应与剂量高低无关，仅发生于少数个体。轻者引起发热、药疹、面部水肿，严重的可致剥脱性皮炎、过敏性休克。过敏体质的患者用药前应做皮试。
4．种属差异 不同种属动物之间(包括人类)对同一药物的反应和药动学有很大差异，称之为种属差异。例如，对人、犬、鼠给予吗啡，表现为抑制作用；相反，对猫、虎、马应用吗啡后，则表现为兴奋作用。人和动物之间存在各种生理、代谢等方面的差别，例如，沙利度胺(thalidomicle)致畸悲剧发生后，人们才发现，沙利度胺(反应停)在大鼠和人体代谢存在根本差异。大鼠体内缺少一种把沙利度胺代谢成有害异构体的酶，因此，大鼠试验就不会引起畸胎；反之，人体存在这种酶，所以有致畸性。新药试验趋向于采用所谓“专家式”的动物，如变态反应试验选用豚鼠；呕吐试验选用犬、猫和鸽；解热发热：和热原检查用家兔；抗高血压试验常用大鼠、兔；抗动脉粥样硬化试验选用兔和鸽。
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