药用辅料新种类预混辅料的发展在制剂研究中的应用

　　一、 概述
　　药用辅料的发展在整个制剂技术发展过程中起到关键的作用，许多配方中辅料占到大部分，因而很大程度上辅料的性质决定了制剂的性质。每一种新的辅料的诞生，都会对制剂技术的发展带来新的契机，促进了更先进的剂型不断出现。优良的辅料可以增强主药的稳定性，延长药剂的有效期；可以调控主药在体内外的释放速度；可以改变药物在体内的吸收，增加生物利用度。所以人们越来越关注药用辅料的发展，并将这些性能优良的辅料广泛地应用在药物的研究和生产中，给制药工业带来勃勃生机，更给患者带来优质高效的药品。
　　常见的药用辅料多为单一的化合物，性能和特点固定，所起到的作用也是相对固定的。但是，随着众多新药物的诞生，其多变的理化性质以及对稳定性的要求；新的设备和生产工艺的出现；新的法规对稳定性、安全性的要求；都对辅料的功能提出了更多、更高的标准，使得现有的主要辅料没有哪一种能够完全满足所有的需求，迫使技术人员必须寻找新的途径。
　　获得新功能辅料的方法有三种：
　　一是寻找新的化合物。但必须针对安全性和毒副作用，获得相关法律法规的许可，同新药开发一样，这需要巨大的资金投入，而且还要面临能否适应市场发展的风险，并且是个长期的项目。过去许多年来，没有一个全新的单一辅料开发上市。
　　二是在现有的辅料中开发新的规格。如：预胶化淀粉（Pregelatinized
　　Starch），交联聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）等，但毕竟只能在一定的范围内改动，所以功能的提高是有限的。
　　三是将多种辅料结合在一起使用，便成为一个最佳的选择。因为每一个制剂配方本身就含有多种辅料，现有辅料灵活的结合使用，使辅料获得新的性能成为可能。
　　于是，一种新的辅料形式预混辅料出现了。顾名思义，就是将多种单一辅料按一定的配方比例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，发挥其独特的作用。其本身就是一个完整制剂配方，融合了研究开发人员的智慧，而给使用者带来便利和特殊的功效。
　　二、 预混辅料的特点
　　1. 多种辅料的混合
　　我们目前常用的辅料一般都是单一的化合物，种类十分的丰富。而预混辅料则是多种辅料经过一定的工艺混合在一起，成为一种具有特定功能且表观上均一的辅料。例如一个简单的胃溶型薄膜包衣辅料，包含了成膜材料，增塑剂，和一定量的色素等，外观上是颜色一致的均匀粉末，而在使用时，也完全同单一辅料一样简单方便。预混辅料根据其生产工艺的不同，大多数只是发生了物理形态的变化，而没有出现化学反应，其中的每一种单一辅料都保持着原有的化学性质，所以其毒副作用和安全性都没有变化。
　　2. 多种功能的集合
　　每一种辅料都有其独自的特点，在一个完整的制剂中发挥着各自的作用，说到填充剂，我们可以选择乳糖（Lactose），微晶纤维素（MCC），说到崩解剂，我们想到低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等等。但不是每一种我们所需的功能，都能轻易地找到某种单一的辅料加以利用，这时集合多种功能于一身的预混辅料，就可以充分发挥作用。
　　还是上面的例子，羟丙基甲基纤维素（HPMC）是一种常用的药用辅料，低粘度的HPMC可以用作包衣材料，但单独使用有一些缺陷，如附着力差，经常在片芯表面发生桥接现象，易出现裂缝等；聚乙二醇（PEG）也是一种药用辅料，常作为成膜材料的增塑剂，把两者按一定比例预先混合在一起使用，就成为一种简单易用且性能优良的预混包衣辅料。
　　同样，如果我们在这个预混包衣辅料中加入其它合适的辅料，还可以使它具有强大的防潮功能，绚丽的外观，芳香的气味，清凉的口感等等各种性能，更重要的是还可以使药物达到肠溶或控缓释的功能。
　　3. 特定的配方组成
　　每一种预混辅料并不是几种单一辅料任意的混合，这个过程仍然是复杂的，因为每种辅料都可能和其他辅料发生相互作用。它是经过专业的技术人员不断地探索和研究，如同新药开发一样，需要大量的处方筛选，寻找各种性能适合的单一辅料，不断地调整辅料之间的比例，每一步还需要通过严格的性能测试，稳定性考察，同时还要考虑其与各种活性药物的兼容性，最终获得一个满足技术要求的完善的配方。
　　因此每一种预混辅料都有一个严格的配方组成，改变任何一种成份在其中的比例都会对预混辅料的性能表现产生影响。同时，多种成份组合的特性也使得我们可以不断的优化老配方，开发新配方，使得预混辅料呈现出功能的多样性。
　　同活性药物一样，法律法规对辅料的应用也有着严格的要求，因为在预混料生产混合过程中各物料之间没有发生化学反应，保持了原有的性质，使得预混辅料容易满足法规要求。但在设计预混配方时，应尽量选择其中的每一种辅料都能够同时满足各主要国家和地区所制定的相关标准，如USP/NF，BP，PhEur，JP/JPE等，以扩大预混辅料的法规适用性。
　　4. 时间和成本的节约
　　对于药品研发人员来说，直接使用预混辅料，不仅可以赋予制剂产品许多新的功能，还可以省略掉相当一部分的处方筛选工作。我们只需要了解某一种预混辅料的特点，并适当的加以运用，就可达到原来使用多种辅料反复调配才能达到的效果，大大地缩短了研发周期。
　　对于生产厂家来说，原来多种辅料反复地采购，质量检验，储存等大量的工作，都被单一的预混辅料代替，大大提高了生产效率，降低了生产成本。
　　三、经典的预混辅料产品：
　　1. OPADRY：
　　以羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素（HPC），乙基纤维素，PVAP等高分子聚合物为主要成膜材料，辅以聚乙二醇，丙二醇，柠檬酸三乙酯等作为增塑剂，均为粉末状固体，运输储存十分方便，还可以根据客户的特殊要求对其中的色素加以调整，呈现个性化的外观。
　　(1)
　　普通型：可以用85%以下各种浓度的乙醇或纯水作溶剂，6%-12%的固含量，配制十分灵活，容易操作，对包衣设备要求不高，表观细腻，适合对包衣没有特别功能要求的产品。
　　(2)
　　有机溶剂型：必须使用85%-95%浓度范围的乙醇，或二氯甲烷等有机溶剂，可以在较低的温度下包衣，适合对温度非常敏感的药物，也有利于条件较差的设备。但因必须用有机溶剂，不安全，有环境污染，成本较高，且不利于药厂的GMP管理。
　　(3) 有机溶剂肠溶型：以85%-88%浓度的乙醇为溶剂，是早期常用的肠溶包衣材料。
　　2. OPADRY II：
　　在普通欧巴代的基础上，加入了多糖类的附着力改良剂，使得膜与片芯之间的粘合力大大加强，十分适合片芯有腊质或油性表面，或易发生桥接的情况。以全水为溶剂，15%-20%的固含量，
　　包衣效率大大提高。其安全稳定，且成本降低。因其特殊的处方工艺，使包衣后颜色的稳定性比常规配方有较大的提高。