第39章 四环素类和氯霉素类抗生素
☆ ☆☆☆☆考点1：四环素和土霉素
【药动学】 口服易吸收，但吸收不完全。一般在口服后2～4h血药浓度达高峰，空腹服药吸收增多，但对胃刺激增加。四环素t1/2约为8.5h，土霉素血药浓度较低，t1/2为9.6h.
该类药物吸收后广泛分布于各组织，与血浆蛋白结合率约为20%～30%，易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，并能沉积于骨和牙组织，但不易通过 血脑屏障，脑脊液的药物浓度仅为血中的1/10.大部分四环素类抗生素以原形经肾小球过滤排泄，故尿药浓度高，有利于治疗尿路感染。本类药物经肝浓缩排入 胆汁，胆汁中浓度为血浓度的10～20倍。药物进入肠道后可再吸收，形成肝肠循环，小部分从粪便中排出。
【抗菌作用】 四环素、土霉素是主要抑制细菌蛋白质合成的广谱抗生素，高浓度也具有杀菌作用。其抗菌谱广，不仅对革兰阳性菌，如肺炎球菌、溶血 性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等有效；还对革兰阴性菌，如脑膜炎双球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏 杆菌等有效；此外也对某些厌氧菌，如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌有效。但由于金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌对四环素类多数耐药，以往敏感的肺炎链球 菌、溶血性链球菌耐药菌株特别多，故四环素类主要适应证已限于立克次体病、布氏杆菌病、支原体肺炎、霍乱、回归热、衣原体感染及敏感菌所致的呼吸道感染和 尿路感染。但对绿脓杆菌、病毒和真菌无效；对革兰阳性菌的作用不如青霉素和头孢菌素；对革兰阴性菌的作用不如链霉素和氯霉素。
【抗菌机制】 主要是其与细菌核蛋白体30S亚基在A位特异性地结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置上的联结，从而抑制了肽链的延长和蛋白质的 合成。此外，四环素还引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。四环素类抗生素除对菌体70S核糖体有抑制作用外， 在高浓度时对动物细胞的80S核糖体也有一定抑制作用，但药物对前者敏感性更高，故仅表现出对细菌的选择作用。
细菌对四环素类耐药性在体外发展较慢，但本类药物之间有交叉耐药性。大肠杆菌和其他肠杆菌科的耐药性主要通过耐药质粒介导，可传递、诱导其他敏感 细菌转化成耐药菌，带耐药质粒的细菌细胞膜对四环素类药物摄入减少或泵出增加，使之不能进入菌体内而无效。细菌对四环素耐药性的发展是其广泛应用的严重障 碍。
【临床应用】 用于立克次体病、衣原体病、支原体病、螺旋体病的临床治疗，对衣原体所致的鹦鹉热、恙虫病、性病性淋巴肉芽肿、回归热、霍乱等有 较好的疗效。用于革兰阳性球菌和杆菌感染。对革兰阳性球菌感染的疗效仅次于青霉素，由于口服方便，可广泛用于这些细菌引起的一般感染，严重感染不宜选用。 百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道和胆道感染，可用四环素作次选。用于肠道感染，口服给药治疗菌痢和阿米巴痢疾，其中以土霉素的疗效好。但对肠外 阿米巴无效。局部应用于眼和皮肤的感染。
【不良反应】
1.胃肠道反应。四环素和土霉素口服后直接刺激易引起恶心、呕吐、腹部不适感、食欲明显减退等症状，尤以土霉素多见。饭后服药虽可减轻，但影响药物吸收。因局部刺激性大，因而不能皮下或肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎。
2.二重感染（菌群交替症）。常发生于年老体弱、婴儿及合用糖皮质激素及抗肿瘤药物的患者。常见的二重感染有：
（1）真菌病：致病菌以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮、肠炎，一旦发现应立即停药，采用抗真菌药物治疗。
（2）伪膜性肠炎：病情急剧，表现为肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻、腹水、休克等凶险症状。过去认为由耐药金葡菌感染所致，但近年发现多为难辨梭状芽孢杆菌所致。此种情况必须停药，宜选用万古霉素或甲硝唑治疗。
3.对骨、牙生长的影响。四环素能与新形成的骨和牙中的钙结合致牙齿有黄色结合物沉着，随时间延续，变成无荧光的棕色沉着。还可抑制婴儿的骨骼生长。因药物可从乳汁分泌，通过胎盘影响胎儿生长、骨发育，故妊娠5个月以上的孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。
4.肝损害。长期口服大量四环素或每日静脉滴注超过1～2g，可造成严重肝损害，影响氨基酸代谢，引发氮质血症，肝、肾功能不全者及孕妇应减量慎用。
5.维生素缺乏。长期用药可使肠道内产生维生素B族和维生素K的细菌受到抑制，引起维生素缺乏。此外，四环素类抗生素偶尔还可引起药热和皮疹等过敏反应。
☆ ☆☆考点2：多西环素（强力霉素）
【药动学】 脂溶性高，为四环素的5倍，土霉素的50倍。口服吸收快而完全，又不受食物影响。原形药物大部分经胆汁排入肠道又可再吸收，形成肝 肠循环。30%～40%原形自尿中排出又经肾小管重吸收，故t1/2长达20h，维持有效血药浓度24h以上，为长效四环素类药物。一般细菌性感染每日服 药一次即可。本品在肝内大部分以结合或络合方式变成无活性代谢物，由粪便排出，故对肠道菌群无影响，肾功能不全时仍可使用。
【抗菌作用】 抗菌谱类似四环素，但抗菌作用比四环素强2～10倍，且对土霉素、四环素的耐药金葡菌及脆弱拟杆菌有效。
【临床应用】 用于呼吸道感染如老年慢性气管炎、肺炎、麻疹及泌尿道和胆道感染，由于本品对肾无明显毒性，特别适用于四环素适应证而合并肾功能不全的感染者。
【不良反应】 本品刺激性大，常有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口腔炎及肛门炎等，宜饭后服用。二重感染和皮疹少见。静脉注射出现舌 麻木及口内特殊气味。本品与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同服，可使其半衰期缩短为7h，并使血药浓度降低而影响疗效。
☆ ☆考点3：米诺环素（二甲胺四环素）
【药动学】 本品口服吸收完全，2～3h后血药浓度达高峰，食物影响不大，但含有二价、三价金属离子的碱性药物则影响本品吸收。人体内分布广 泛，脑和脑脊液的浓度较同类药物高，胆汁和尿中的浓度较血液中高10倍以上。大部分在肝内代谢，经肾缓慢排泄，t1/2为10～20h，药物在体内长时间 滞留于脂肪组织。排泄缓慢，24h内尿中排泄4.7%～6.3%，随粪排除约34%，与血清蛋白结合80%左右。
【药理作用】 米诺环素常作为四环素类中的首选药物。抗菌活性比四环素强2～4倍，对耐四环素菌株也有良好的抗菌作用，对革兰阳性菌的作用强于 对革兰阴性菌，尤以葡萄球菌更强，对肺炎支原体、沙眼衣原体和立克次体等也有作用。主要用于沙眼衣原体所致的非淋菌性尿道炎，如奴卡菌病和酒糟病，因其极 易穿透皮肤，特别适合于痤疮治疗。
【临床应用】 用于尿路感染、胃肠道和呼吸道感染、脑膜炎及眼与耳鼻喉部感染。
【不良反应】 与其他四环素相同，但能引起可逆性前庭反应，包括恶心、眼花及运动失调，常在服药后即出现，停药后1～2天即可消失。长期服药者可出现皮肤色素沉着。
