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☆☆☆☆考点5：药物不良反应因果关系评定依据及评定方法

药物不良反应报告者要对不良反应发生的因果关系进行细致的分析研究，以确定其发生是否由所用药物引起，或由疾病变化、药物使用不当等其他因素引起。
1．因果关系评定的主要依据
（1）时间联系。详细询问患者发生不良反应前后的用药情况，确定不良反应是在用药期间发生，还是在没有使用该药前已经存在。
（2）以往是否已有对所用药物不良反应的报道和评述。如果有，则有因果关系存在的可能性。如果没有，那么要进行更详细的研究，确定是否属新发生或新发现的不良反应，并寻找发生的可能原因及药理学基础，以便解释和确定彼此之间的关系。
（3）发生事件后撤药的结果。不良反应一旦发生，常停药并施以对症治疗，如果在停药后症状得到缓解或根除，则可认为二者间存在因果关系的可能性。
（4）不良反应症状消除，用药后再次出现。如果用药再次出现相同症状，停药则再次消失，以前确定的因果关系被再次证实，则可认为二者间确实存在因果关系。如果再用药不出现以前的症状，则看是否能用现有的理论解释清，如果能，可以确定存在因果关系，如果不能，则怀疑或否定存在因果关系。
（5）是否有其他原因或混杂因素存在。详细询问病史和复述病历，寻找是否存在影响或干扰这种因果关系的其他因素。如饮食因素、环境因素、实验室检验等。在上述诸因素逐一确定后，则综合各种联系后确定因果关系，完成报告。
2．评定方法
该评定方法将因果关系的确定程度分为肯定、很可能、可能、可疑和不可能5级。国家药品不良反应监测中心所采用的方法系在此基础上发展而来，采用5级标准：
（1）肯定。用药时间顺序合理；停药后反应停止；重新用药，反应再现；与已知药物不良反应相符合。
（2）很可能。时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；无法用病人疾病进行合理解释。
（3）可能。时间顺序合理；与已知药物不良反应相符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。
（4）可疑。时间顺序合理；与已知药物不良反应相符合；不能合理的用患者疾病进行解释。
（5）不可能。不符合上述各项标准。
3.药物不良反应监测方法和报告系统
（1）监测报告系统
各国情况不同，监测系统各不相同。我国药物不良反应检测报告工作由国家药品监督管理局主管。监测报告系统由国家药物不良反应监测中心和专家咨询委员会、省市级中心检测报告单位组成。
（2）报告程序
药物不良反应监测报告实行逐级定期报告制度。
（3）不良反应报告范围
各国对药物的不良反应包括的内容不完全一致。我国药物不良反应监测中心在世界卫生组织的国际药物监测合作中心定义的药物不良反应的基础上包括了可疑药物相互作用等内容，也即广义的药物不良反应。我国规定药物不良反应的报告范围：上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应；上市5年以上的药品，主要是报告严重的、罕见或新的不良反应。严重的药物不良反应是指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。
（4）填表注意事项
1）药品不良反应报告表是药品安全性监测工作的重要档案资料，需长期保存，务必用钢笔书写(用蓝或黑色墨水)，填写内容、签署意见(包括有关人员的签名)的字迹要清楚，不得用报告表中未见规定的符号、代号、不通用的缩写和草体签名等。表格中的内容必须填写齐全和确切，不得缺项。
2）“不良反应主要表现”：要求对不良反应的主要表现和体征描述详细、具体、明确。如为过敏性皮疹应填写类型、性质、部位、面积大小等；如为心律失常，要填写属何种类型；如为消化道出血，有呕血者需估计呕血量的多少等。处置情况主要是指针对临床上出现的不良反应而采取的医疗措施。临床检验要求填写与可疑不良反应有关的检验结果，要尽可能明确填写。
3）“引起不良反应的药品”：主要填写报告人认为可能是不良反应原因的药品，如认为有两种药品均有可能，可将两种药品的情况同时填上；药品名称要填写完整，不可填任意简化的名称；生产厂家要求填写全名；给药途径应填口服、肌注；如系静脉给药，需填明是静脉滴注或缓慢静脉注射等。
4）“用药起止时间”：是指药品同一剂量的起止时间，均需填写×年×月×日。用药过程中剂量改变时应另行填写或在备注栏注明，如某药只用一次或只用一天可具体写明。
5）“用药原因”：应填写具体，如患高血压性心脏病的病人合并肺感染因注射氨苄西林引起不良反应，则此栏应填写：肺部感染。
6）“并用药品”：主要填写可能与不良反应有关的药品，与不良反应无关的药品不必填写。
7）“不良反应结果”：是指本次药品不良反应经采取相应的医疗措施后的结果，不是指原患疾病的后果，例如患者的不良反应已经好转，后又死于原疾病或与不良反应无关的并发症，此栏仍应填“好转”，如有后遗症，需填写其临床表现。
8）“关联性评价”：评价结果、负责人的签名、日期均需填写齐全，与检测报告表的完整密切相关。
9）紧急情况包括严重的、特别是致死的不良反应应以快通讯方式(电话、传真、特快专递、E-mail)将情况报告国家不良反应监测中心。
10）编号一栏由省、自治区、直辖市药品不良反应监测机构填写。

☆☆☆☆考点6：抗菌药物的不良反应

1．β-内酰胺类抗生素
通过大量的药物流行病学的调查、药品不良反应监察工作、临床药理及临床毒理学的研究，发现β-内酰胺类抗生素的药物不良反应大体上涉及以下几个系统：
（1）胃肠道反应症状，有恶心、呕吐、腹痛、腹气胀和腹泻（还可观察到少数与抗生素有关的伪膜性肠炎的病例）；
（2）各种严重程度不等的过敏反应，如皮肤反应（有或没有瘙痒）、药物热、血管神经性水肿、偶见嗜曙红细胞增多性肺炎；
（3）对血液、血细胞和血液凝集的作用，有白细胞减少、白细胞增多、中性粒细胞减少症、血小板减少症、血小板增多症、嗜酸细胞增多、贫血，具有甲硫四唑和甲硫二唑硫醇的头孢菌素及青霉素会出现低凝血酶原性贫血及血液凝固障碍；
（4）肾功能受损而致血清肌酐浓度上升，偶尔可见短暂的间质性肾炎；
（5）对肝脏功能的损害可以产生短暂性肝酶活性上升（转氨酶和碱性磷酸酶）及血清中胆红素浓度增加；
（6）对中枢神经系统，可观察到眩晕和头痛的症状；
（7）其他副作用，有注射部位的疼痛、烧灼感、血栓性静脉炎，在用具有甲硫四唑侧链的头孢菌素及青霉素治疗时可观察到双硫醒（戒酒硫）样作用，有的β-内酰胺类抗生素对男性生殖有一定影响。
2．氨基糖苷类抗生素
紫霉素、卷曲霉素、新霉素（注射用）等可致听力减退及耳聋，老年人及幼儿尤易发生。涉及到氨基糖苷类抗生素的毒副作用有：
（1）耳毒性：前庭功能失调，孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损，应禁止使用。
（2）肾毒性：主要损害近曲小管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞尿；尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序为：卡那霉素=西索米星＞庆大霉素=阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。
（3）神经肌肉阻滞：本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱的作用以及络合钙离子，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等，可用新斯的明和钙剂（静脉注射）对抗。
（4）其他：有血象变化、肝酶升高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。口服本类药物可引起脂肪性腹泻、菌群失调和二重感染。也可引起过敏反应，包括过敏性休克、皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等。
3．喹诺酮类药物
目前临床广泛应用的喹诺酮类药物所涉及到的不良反应系统有：消化道反应、中枢神经系统反应、代谢与营养方面、皮肤反应、血液与淋巴系统反应、泌尿生殖系统反应。具体的不良反应有：
（1）细菌DNA旋转酶与哺乳动物拓扑异构酶结构功能相似性带来的干扰（DNA诱变，细胞毒性）；
（2）中枢神经毒性（眩晕、困倦、失眠、头痛、痉挛）；
（3）过敏反应（药疹、光敏反应）；
（4）肝毒性（如谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高）；
（5）肾毒性（间质性肾炎、肾功能低下者发生频度较高）；
（6）造血器官毒性（粒细胞、血小板减少）；
（7）关节软骨毒性（幼龄动物）；
（8）低血糖（机制不明）等。