执业西药师辅导:药剂学考试重点总结(十六)

3.      生物利用度和药物动力学模型判别方法 
一、生物利用度 
生物利用度（bioavailability）是指制剂中的药物进入体循环的相对数量和相对速度，即生物利用度包含药物的吸收速度与吸收程度两个方面的问题。 
药物制剂的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是新药研究的一项重要内容。通常以下药物应进行生物利用度研究：用于预防、治疗严重疾病的药物，特别是治疗剂量与中毒剂量很接近的药物；剂量-反应曲线陡峭或具不良反应的药物；溶解速度缓慢的药物；某些药物相对为不溶解，或在胃肠道中成为不溶性的药物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影响的药物制剂；制剂中的辅料能改变主药特性的药物制剂。 
（一）吸收速度 
①可用血药浓度-时间曲线上到达峰浓度的时间达峰时（tmax）来表示吸收速度的快慢。 
②可用残数法求得Ka。 
③Wagner-Nelson法（待吸收的百分数对时间作图法），本法适用与单室模型，其公式为： 
④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分数对数-时间作图法），本法适用于双室模型。 
（二）吸收程度 
吸收程度的测定可用试验制剂和参比制剂的血药浓度-时间曲线下总面积（AUC）， 
1．绝对生物利用度（absolute bioavailability） 
AUCiv为静脉注射给药血药浓度-时间曲线下面积。 
2．相对生物利用度（relative bioavailability） 
AUC试验为试验样品血药浓度-时间曲线下面积，AUC参比为标准制剂血药浓度-时间曲线下面积。 
AUC的求法： 
（三）生物利用度和生物等效性试验设计与原则 
1．物生样品分析方法的基本要求 
①特异性强；②灵敏度高；③精密度好；④准确度高；⑤标准曲线应覆盖整个待测的浓度范围，不得外推。 
2．普通制剂 
1）研究对象 生物利用度和生物等效性一般在人体内进行，应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为：年龄一般为16~40周岁，男性，体重为标准体重 ±10%。受试者应经肝、肾功能及心电图检查，试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。受试者必须有足够的例数，要求至少 18~24例。 
2）参比制剂 研究必须有参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。研究时道德应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。 
3）试验制剂 试验制剂的安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。测试的样品应为中试放大样品。 
4）试验设计 对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交*随机试验设计，两个试验周期至少要间隔活性物的7~10个半衰期，通常为1周。 
一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。每个时相内应有足够的取样点，总采样点不少于11个点，一般吸收相及平衡相应各有2~3个点，消除相内应取6~8个点，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样期时间至少应为3~5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的 1/10~1/20。 
5）服药剂量的确定 在进行生物利用度研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。若因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但应以安全为前提，所用剂量不得超过临床最大用药剂量。受试制剂的标准参与制剂最好为等剂量。
6）研究过程 受试者禁食过夜受试制剂或标准参比制剂，用200~250ml温开水送服，2~4小时后进统一饮食。 
7）药物动力学分析 主要的药物动力学参数为生物半衰期（t1/2）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）和血药浓度-时间曲线下面积AUC。Cmax 、tmax应采用实测值，不得内推。 
8）生物利用度的计算 生物利用度F应用个受试者的AUC0~∞分别计算，并求出其均值±SD。 
9）生物利用度与生物等效性评价 受试制剂的参数AUC的95%可信限落于标准参比制剂的80%~125%范围内，对Cmax可接受范围在70%~145%，而且受试制剂相对生物利用度应在80%~120%范围，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。 
3．缓释、控释制剂 
1）单剂量、双周期交*试验 
2）多剂量、双周期稳态研究