药理学考前辅导笔记[6]

  
    烟酸 
    烟酸是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。 
    【药理作用】大剂量烟酸能使VLDL和TG浓度下降，1～4天生效，血浆TG浓度可下降20%～50%，作用程度与原VLDL水平有关。5～7天后，LDL-c也下降。与考来烯胺合用，降LDL-c作用加强。降脂作用可能与抑制脂肪组织中脂肪分解，抑制肝脏TG酯化等因素有关。本品能使细胞cAMP浓度升高，有抑制血小板和扩张血管作用，也可使HDL-c浓度增高。 
    【体内过程】口服后吸收迅速，服用1g，经30～60分可达血药浓度高峰。血浆t1/2为45分。用量超过3g，以原形自尿中排出增加。 
    【临床应用】对Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。 
    【不良反应】 有皮肤潮红、瘙痒等不良反应，是前列腺素中介的皮肤血管扩张所引起，服药前30分服用阿司匹林325mg可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功异常。 
    苯氧酸类 
    氯贝特（氯贝丁酯）又名安妥明是最早应用的苯氧酸衍化物，降脂作用明显，但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低，有吉非贝齐，苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。 
    【药理作用】口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。对LDL作用与患者血浆中TG水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的LDL无影响，但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可下降15%。此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。 
    降低血浆TG、VLDL、IDL作用与增加脂蛋白脂酶活性，促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。升高HDL作用是降低VLDL的结果。正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用。VLDL减少，使交换减弱，胆固醇酯留于HDL中，使HDL升高。 
    【体内过程】口服吸收迅速而完全，数小时即达血药浓度高峰，水解后放出有活性的酸基，能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环，主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。 
    【临床应用】本类药物以降TG、VLDL及IDL为主，所以临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。 
    【不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。 
    HMG-CoA还原酶抑制剂 
    HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取，有美伐他汀、乐伐他汀、以后又有美伐他汀的羟基化、甲基化衍生物普伐他汀、塞伐他汀。美伐他汀药效弱而不良反应多，未用于临床。 
    【药理作用】能明显降低血浆TC和LDL-c.患者每天服用本类药物10～40mg,血浆TC与LDL-c可下降20%～40%。如与胆汁酸结合树脂合用，作用更强，也使VLDL明显下降，对TG作用较弱，可使HDL-c上升。能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶活性，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降，可解除对LDL受体基因抑制，使LDL受体合成增加，从而使血浆中LDL、IDL大量被摄入肝脏，使血浆LDL-c、IDL-c降低，由于肝脏胆固醇减少，使VLDL合成减少。降LDL-c作用以乐伐他汀最强，普伐他汀最弱。 
    【体内过程】乐伐他汀和塞伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。用药后1.3～2.4小时血药浓度达到高峰。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分药物分布于肝脏，随胆汁排出。 
    【临床应用】对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、 Ⅲ型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。 
    【不良反应】不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。超大剂量乐伐他汀可引起狗白内障，临床应用尚未发现，但应注意。 
    第二节 抗氧化剂  
    氧自由基可使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，可促进动脉粥样硬化形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化作用，部分动物实验表明的抗动脉粥样硬化形成的作用。近年发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强，对动脉粥样硬化呈现良好防治效应。  
    普罗布考  
    普罗布考（丙丁酚）是70年代创制的降血脂药。  
    【药理作用】口服能使病人血浆TC下降25%，LDL-c下降10%～15%，HDL-c降低30%，对VLDL、TG影响较少。细胞培养法证明普罗布考有高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，从而抑制细胞对LDL的氧化修饰。现知氧化修饰的LDL有细胞毒性，能损伤血管内皮，进而促进血小板，白细胞粘附并分泌生长因子等物质，造成平滑肌细胞移行和过度生长。普罗布考能抑制动脉粥样硬化形成，并使病变消退。可缓解心绞痛，改善缺血性心电图，还能使纯合子家族性高胆固醇血症患者皮肤及肌腱的黄色瘤明显缩小。  
    【体内过程】口服吸收差。用药后24小时达血药浓度高峰，1～3天出现最大效应。主要在分布于脂肪组织。血浆中以脂蛋白中最多。消除半衰期为23～47天。大部分经粪排出。  
    【临床应用】用于杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症，非家族性高胆固醇血症及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症。与考来烯胺、烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂合用作用加强。  
    【不良反应】仅约10%病人有腹泻、腹胀、腹痛、恶心。偶有嗜酸白细胞增多、感觉异常、血管神经性水肿。个别患者心电图Q-T延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。  
    第三节 多烯脂肪酸类  
    多烯脂肪酸是指有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸，也称多不饱和脂肪酸（PUFAs）。根据第一个不饱和键位置不同，可分n-6、n-3二大类。n-6PUFAs包括亚油酸、γ-亚麻油酸主要含于玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中，降脂作用较弱，临床应用疗效可疑。n-3 PUFAs 除α-亚麻油酸外，主要有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等长链PUFAs。含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中。  
    人摄取长链PUFAs后，易结合到血浆磷脂、血细胞、血管壁及其他组织中，改变体内脂肪酸代谢。实验表明，口服EPA，DHA或富含EPA与DHA的鱼油，可使血浆TG、VLDL明显下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板聚集，全血粘度下降，红细胞可变性增加，出血时间略有延长。长期服用n-3 PUFAs，能预防动脉粥样硬化斑块形成，并使斑块消退。n-3 PUFAs也可使白细胞表面白三烯含量减少，血小板与血管内皮反应减弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生长因子的产生，可抑制移植血管增厚，有预防血管再造术后再梗阻作用。目前，国内外已有鱼油或纯EPA，DHA制品。  
    第四节 保护动脉内皮药 
    在动脉粥硬化的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义。机械、化学、细菌毒素因素都可损伤血管内皮，改变其通透性，引起白细胞和血小板粘附，并释放各种活性因子，导致内皮进一步损伤，最终促使动脉粥样硬化斑块形成。所以保护血管内皮免受各种因子损伤，是抗动脉粥样硬化的重要措施。 
    硫酸多糖 
    硫酸多糖是一类含有硫酸基的多糖，从动物脏器或藻类中提取或半合成的硫酸多糖如肝素、硫酸类肝素、硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖等都有抗多种化学物质致动脉内皮损伤的作用。对血管再造术后再狭窄也有预防作用。这类物质具有大量阴电荷，结合在血管内皮表面，能防止白细胞、血小板以及有害因子的粘附，因而有保护作用，对平滑肌细胞增生也有抑制作用。