抗心律失常药
☆ ☆☆☆考点1：抗心律失常药的作用机制及分类
1．作用机制
抗心律失常药主要通过降低心肌自律性，特别是异位节律点的自律性或消除折返而发挥抗心律失常作用。
（1）降低自律性：①降低4相舒张去极化速度。对心房、传导组织、房室束和浦肯野纤维等“快反应细胞”，主要是抑制4相Na+内流或促进K+外流；而窦房结和房室结等“慢反应细胞”，主要是抑制4相Ca2+内流。②药物通过促进K+外流而增大最大舒张电位。③提高阈电位。
（2）减少后除极和触发活动
可通过促进或加速复极以减少早后除极的发生，或抑制早后除极上升支的内向离子流或提高其阈电位水平，或增加外向复极电流以增加最大舒张电位等；减少晚后除极主要通过减少细胞内Ca2+的蓄积，钙通道阻滞药能有效地发挥这一作用；另外，能抑制一过性Na+内流的药物也能减少晚后除极，如钠通道阻滞药利多卡因等。
（3）改变膜反应性及传导性而消除折返
如奎尼丁可减弱膜反应性，减慢传导，而使单向传导阻滞发展为双向阻滞，从而消除折返激动。苯妥英钠可增强膜反应性，改善传导，取消单向阻滞，因而消除折返激动。
（4）改变ERP和动作电位时程（APD）而减少折返
奎尼丁、普鲁卡因胺和胺碘酮等延长ERP，利多卡因、苯妥英钠等药物使ERP和APD缩短，但APD缩短程度较ERP更显著，使ERP/APD比值增大，即有效不应期相对延长，有利于减少期前兴奋和消除折返。同时使邻近心肌纤维ERP趋于一致，消除折返。
2．分类 常用的抗心律失常药有钠通道阻滞药、β受体阻滞药、延长动作电位时程药、钙通道阻滞药等。
（1）Ⅰ类-钠通道阻滞药：包括：①ⅠA类-适度阻滞心肌细胞钠通道的药物。此类药适度阻滞钠通道，抑制Na+内流，同时抑制K+外流，使动作电位0相去极化速度减慢，传导减慢，APD及ERP延长，此外，也减少Ca2+内流，故有膜稳定作用。如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、安全唑啉、阿义马林、吡美诺等；②ⅠB类。此类药轻度阻滞心肌细胞钠通道，对0相去极化抑制作用较弱，在不同条件下可稍减慢传导或加快传导，促进K+外流，但APD缩短更显著，故相对延长ERP。如利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼、阿普林定等；③ⅠC类。此类药对钠通道有高亲和力，显著抑制0相去极化，减慢传导，对复极化几无影响。药物有普罗帕酮、氟卡尼和恩卡尼等，电生理作用及应用类似。
（2）Ⅱ类-β受体阻滞药：主要通过阻断心脏的肾上腺素β受体而发挥抗心律失常作用。某些β受体阻断药在高浓度时还有膜稳定作用；同时多数β受体阻断药还具有阻滞钠通道、促进钾通道开放及抗心肌缺血等作用，可改善心肌病变，防止严重心律失常及猝死。尽管不同的β受体阻断药对心脏的选择性、膜稳定性、局麻作用和内在拟交感活性方面等有差异，但对抗心律失常的作用影响不大。以普萘洛尔为代表。
（3）Ⅲ类-延长动作电位时程药：此类药降低细胞膜K+电导，减少K+外流，从而能延长浦肯野纤维和心室肌APD和ERP，但对动作电位幅度和去极化速率影响较小。如胺碘酮、溴苄铵等。
（4）Ⅳ类-钙通道阻滞药：钙通道阻滞药又称钙拮抗药，是具有广泛心血管作用的一类重要药物。目前钙通道阻滞药有几十种，其化学结构不同，对不同组织选择性不同，在钙通道上的结合位点也不同，国际药理学联合会(1992年)将电压依赖性钙通道阻滞药分为三类：①选择性作用于L型钙通道，其中多数药物结合在α1亚单位。根据α1亚单位上的不同结合位点，又分为几个亚类：1a类：二氢吡啶类，如硝苯地平；1b类：地尔硫革类，如地尔硫 ；1c类：苯烷胺类，如维拉帕米。②选择性作用于其他电压依赖性钙通道，如作用于T、N、P通道药物。③非选择性通道调节剂，如双苯烷胺类，包括芬地林、普尼拉明、苄普地尔、桂利嗪等。
目前作为抗心律失常应用的钙通道阻滞药主要有维拉帕米、地尔硫 、苄普地尔等。钙通道阻滞药通过阻滞L型钙通道，使钙电流减小，因此降低窦房结、房室结细胞的自律性，减慢房室结传导速度，延长房室结细胞膜钙通道复活时间，延长其不应期。
（5）Ⅴ类-其他类药：如腺苷。
☆ ☆☆☆☆考点2：奎尼丁
奎尼丁系从金鸡纳树皮中提出的生物碱，为抗疟疾药奎宁的右旋异构体。
【药动学】 口服后1～2h血药浓度达峰值，生物利用度约80%，血浆蛋白结合率80%～90%，组织中药物浓度较血药浓度高，心肌中浓度尤高。主要经肝脏代谢，仅约10%～20%的药物以原形从肾排出。有效血药浓度为2～5μg/ml，超过6μg/ml引起毒性反应。t1/2约6h。
【药理作用】 奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合后，适度降低膜对Na+、K+等通透性。
1．降低自律性。抑制细胞膜的钠通道，使4相缓慢去极化速度减慢，自律性降低。在治疗剂量下奎尼丁对异位起搏点抑制作用比窦房结更明显，故有利于消除异位节律。
2．减慢传导。抑制0相Na+内流，使0期去极化速度减慢，因而传导速度减慢。
3．延长ERP。奎尼丁减少3相复极化时K+外流，延长APD及ERP，并使ERP更趋向一致，有利于消除折返。对心房ERP的延长比心室更明显。奎尼丁延长ERP，减慢传导，使单向阻滞转变为双向阻滞，从而消除折返激动，发挥抗心律失常作用。
4．其他。阻断α受体和抗胆碱作用，此外还阻滞Ca2+内流，抑制心肌收缩力。
【临床应用】 对室上性和室性快速型心律失常都有效。主要用于心房颤动、心房扑动的复律治疗和复律后的维持及室上性心动过速的治疗。对伴有心衰的患者，应先选用强心苷治疗。由于奎尼丁不良反应较多，一般在其他药物治疗无效时才使用。
【不良反应】 奎尼丁不良反应多，毒性较大，应进行血药浓度监测。
1．胃肠道反应。恶心、呕吐及腹泻，特别是腹泻常使病人不能继续用药。
2．金鸡纳反应。主要表现为耳鸣、眩晕、恶心、呕吐、视力模糊等，与奎宁引起的症状相同。
3．低血压。奎尼丁阻断α受体使血管扩张，同时抑制心肌收缩力，可引起血压降低，尤其是在静注时，可引起血压急剧下降，故不能静注给药。口服时心衰及低血压患者亦应慎用。
4．血管栓塞。慢性心房颤动的病人，常有血栓附着于心内膜上，用奎尼丁后心房颤动转变为窦性心律，心房收缩恢复正常，可能使血栓脱落，引起脑及其他重要器官血管栓塞。
5．心动过缓或停搏。对原有窦房结功能低下或房室传导阻滞者，由于奎尼丁对心脏的抑制作用，可出现心动过缓甚至停搏，故此类病人应慎用。
6．奎尼丁晕厥。偶尔突然出现阵发性室性心动过速，甚至心室纤颤而死亡，发作时意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止，称为“奎尼丁晕厥”。可能由于心室出现弥漫性传导阻滞和复极不均一所致。应立即人工呼吸、胸外按压及用异丙肾上腺素或阿托品等药治疗。
7．过敏反应。偶可出现皮疹、药热、呼吸困难、血小板减少等过敏症状，一旦发生，应及时停药。
【禁忌证】 严重心肌损害、重度房室传导阻滞、过敏、强心苷中毒、高血钾者禁用。
☆ ☆☆考点3：普鲁卡因胺
普鲁卡因胺为局麻药普鲁卡因的酰胺型衍生物，对房性心律失常的作用较奎尼丁弱，对室性心律失常的作用似优于奎尼丁。
【药动学】 口服吸收迅速而完全，lh达血药浓度峰值，生物利用度约80%，血浆蛋白结合率约20%，有效血浆药物浓度为4～10μg/ml。部分在肝转化为N-乙酰普鲁卡因胺，乙酰化速度与遗传有关，分为快乙酰化和慢乙酰化二类。慢乙酰化者半衰期长，易出现毒性反应。约70%的药物原形由尿排出。肾功能不良者消除率降低。t1/2约3～6h。
【药理作用】 作用与奎尼丁相似但较弱，抑制4相和0相Na+内流，降低自律性，减慢传导和延长有效不应期，变单向阻滞为双向阻滞，消除折返激动。抗胆碱作用及抑制心肌收缩力的作用均较奎尼丁弱，无α受体阻断及抗胆碱作用。
【临床应用】 主要用于阵发性室性心动过速，亦可用于室上性和室性心律失常。对奎尼丁不能耐受者可用本品。可口服也可静注。
【不良反应】 较奎尼丁轻，可出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。此外可出现过敏反应，包括皮疹、药热、粒细胞减少。长期用药的患者10%～20%出现红斑狼疮样症状，慢乙酰化者易发生，停药后多数可恢复。静注过快由于抑制心肌收缩力及扩张周围血管而出现低血压。剂量过大可致传导阻滞、室性期前收缩甚至心室颤动。
【禁忌证】 传导阻滞、低血压、心衰及肝肾功能不全患者慎用。
