☆ ☆考点6：贝特类（苯氧芳酸衍生物）
贝特类主要有氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特等。氯贝丁酯为最早的贝特类药物，由于不良反应较大，现已少用。
【药动学】 一般口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织，最后大部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。因化学结构各异，代谢亦不同。吉非贝齐和苯扎贝特具活性酸形式，吸收后发挥作用快，持续时间短，t1/2仅1～2h；氯贝丁酯和非诺贝特需先水解成活性酸形式始发挥作用，tmax约为4～5h，t1/2约13～20h。
【药理作用与机制】 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG 20%～60%、VLDL-C 63%、TC 6%～25%、LDL-C 26%；能升高HDL-C 10%～30%。但是各药的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特作用较强。非调脂方面有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗AS效应。
贝特类调血脂的作用机制可能为：①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL；②增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢；③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进Ch逆化转运；④促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体（PPAR-α），调节LPL、apo CⅢ、apo A Ⅰ等基因的表达，降低apo CⅢ转录，增加LPL和apo A Ⅰ的生成。贝特类非调血脂作用的机制，可能与降低某些促凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的产生有关。其抗AS的炎性作用可能与贝特类药物作为PPAR的配体有关。
【临床应用】 主用于原发性高三酰甘油血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。但是各药的效应不同。如非诺贝特除调血脂外，尚可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴有高三酰甘油血症患者。
【不良反应】 一般耐受良好，不良反应发生率约5%～10%。主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮增加、氨基转移酶升高，停药后可恢复。各药的不良反应不尽相同，氯贝丁酯不良反应较多且严重，可致心律失常、胆囊炎和胆石症等，胃肠道肿瘤的发病率增加。
【禁忌症】 有肝胆疾病、孕妇、儿童、肾功能不全者禁用。
【药物相互作用】 与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。
【常用药物】
1．吉非贝齐（诺衡）
口服吸收迅速而完全，tmax为1～2h，2～3天即达稳态血浓，平均Cmax为15～25mg/L，t1/2为1.5～2h，66%经尿排出，6%由粪便排出。降低血浆TG和VLDL-C起效快、稳定，对血浆TG明显增高和伴有HDL降低或LDL升高类型的高脂血症疗效最好。长期应用可明显降低冠心病的死亡率。最近报道，此药给LDL-C及TG正常而HDL低下的患者，可使HDL-C升高6%，TG降低31%，LDL-C无明显变化，冠心病死亡率减少22%。
2．非诺贝特（力平脂）
口服吸收快，约50%～75%被吸收，tmax为4小时，血浆蛋白结合率99%，在肠道或肝脏转化为活性物质，t1/2为22小时，约66%随尿排泄。肾功不全者慎用。除有调血脂作用外，能明显地降低血浆纤维蛋白原和血尿酸水平，降低血浆黏稠度，改善血流动力学，冠状动脉造影证明能阻滞冠状动脉腔的缩小。
3．苯扎贝特（必降脂）
口服易吸收，tmax为21h，排泄较快，48h后94.6%经尿排出，3%由粪便排出，无蓄积性，肾功不全者应慎用。作用及应用同吉非贝齐，也用于伴有血脂升高的2型糖尿病，除调血脂外可使空腹血糖降低10%，并降低血浆FFA、纤维蛋白原和糖化血红蛋白，抑制血小板聚集。长期应用可使血浆Lp（a）水平降低，2年后降低36%。
☆☆☆考点7：烟酸
【药动学】 口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tmax为30～60min。若服用1g，1h内血浆浓度可达15～30μg/ml。很少与血浆蛋白结合，迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出，t1/2为20～45min。
【药理作用】 大剂量能降低血浆TG和VLDL，服后1～4h生效，使TG降低约20%～60%，作用强度与剂量随高脂血症类型不同而异。降低LDL作用慢而弱，用药5～7天生效，3～5周达最大效应，降低约10%～15%，若与胆汁酸结合树脂伍用，能降低至40%～60%。若再加他汀类作用还可加强。能升高血浆HDL 15%～35%。最近确认烟酸为少有的降低Lp（a）药物。
初步认为，烟酸的调血脂作用机制，首先降低cAMF的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解放出FFA，肝脏合成TG的原料不足，则难以进一步合成和释放VLDL，继而LDL来源减少。烟酸升高HDL是由于使TG浓度降低导致HDL分解代谢减少所致。HDL的增加有利于Ch的逆行转运，阻滞AS病变的发展。此外烟酸还能抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。
【临床应用】 为广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对Ⅱb和Ⅳ型最好，适用于混合型高脂血症、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症及高脂蛋白（a）血症。长期大规模观察认为能减少冠心病的发作和死亡率。若与他汀类或贝特类伍用，可提高疗效。
【不良反应】 由于用量较大，开始数周常有皮肤潮红及瘙痒等，故应从小剂量开始，逐渐增加剂量。若与阿司匹林伍用，可使反应减轻。实验证明，阿司匹林不仅能缓解烟酸所致的皮肤血管扩张，还能延长其半衰期，并防止烟酸所致的尿酸浓度升高。另外，烟酸刺激胃黏膜发生消化道症状，加重或引起消化道溃疡，餐时或餐后服用可以减轻。长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症。个别患者可有肝功能异常、血尿酸增多、糖耐量降低等，停药后可以恢复。
【禁忌证】 溃疡病、糖尿病及肝功能异常者禁用。
☆考点8：普罗布考（丙丁酚）
【药动学】 口服吸收低于10%，且不规则，饭后服可增加吸收，tmax为24h。吸收后主要蓄积于脂肪组织和肾上腺，血清中浓度较低，在血清中95%分布于脂蛋白的疏水核，在LDL、VLDL和HDL中分别占44.4%、38.2%和13%。服后4日内粪便排出90%，仅有2%排于尿。健康者单剂量口服3g，t1/2β约为23天，患者服用1g/天，12周的t1/2β为47天。长期服用3～4个月达Css，停药1.5～6个月后血药浓度分别降低60%和80%。
【药理作用与机制】
1．抗氧化作用。能抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病变过程，如内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走、清道夫受体摄取ox-LDL成泡沫细胞、VSMCs增殖及迁移等。
2．调血脂作用。可使血浆TC下降10%～20%，LDL-C下降5%～15%，而HDL-C及apo AⅠ同时明显下降，对血浆TG和VLDL一般无影响。若与他汀类或胆汁酸结合树脂伍用，可增强调血脂作用。
3．对AS病变的影响。较长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的AS病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。
普罗布考为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用是α维生素E的5～6倍。进入体内后分布于各脂蛋白，它本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（LPO）的产生，减少AS病变的一系列过程。同时普罗布考能抑制HMG-CoA还原酶，使Ch合成减少，并能通过受体及非受体途径增加LDL的清除，血浆LDL-C水平降低。对HDL可能是提高CE转移蛋白（CETP）和apo E的血浆浓度，使HDL颗粒中Ch减少（HDL2减少，HDL3增加），HDL颗粒变小，而数量和活性提高，增加了HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。自由基化的普罗布考可被维生素C等还原恢复活性。普罗布考的抗AS作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。
【临床应用】 用于各类型的高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症，若与其他降低Ch药伍用可使效果加强。较长期服用可使肌腱黄色瘤消退，阻滞AS病变发展或消退，冠心病发病率降低。对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。有报道称普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。
【不良反应】 不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。临床曾发现使Q-T延长者，但未见心律失常。
【禁忌证】 用药期间注意ECG的变化，QT延长者慎用。不宜与能延长Q-T的药物同用。对近期有心肌损伤者禁用。孕妇及小儿禁用。
