☆ ☆☆☆☆考点3：药品委托生产的管理
1.委托方与受托方的条件与责任
（1）条件：①委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业；②受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。
（2）责任：①委托方负责委托生产药品的质量和销售。委托方应当对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考察，应当向受托方提供 委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。②受托方应当按照《药品生产质量管理规范》进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记 录。
（3）委托生产合同：委托生产药品的双方应当签署合同，内容应当包括：①双方的权利与义务；②并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务；③且应当符合国家有关药品管理的法律法规。
2.各类药品的委托生产问题
（1）国家食品药品监督管理局负责受理和审批的情况：①注射剂；②生物制品（不含疫苗制品、血液制品）；③跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请。
（2）由省级药品监督管理部门负责受理和审批的情况：除注射剂、生物制品和跨省委托以外的其他药品委托生产申请。
（3）不得委托生产的药品：①疫苗制品；②血液制品；③国家食品药品监督管理局规定的其他药品。
（4）特殊管理药品的委托生产问题：麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品的委托生产按照有关法律法规规定办理。
3.委托生产申请程序
（1）药品委托生产的，由委托方向国家食品药品监督管理局或者省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提出申请。
（2）受理申请的（食品）药品监督管理部门应当自受理之日起20个工作日内，按照本章规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。
（3）经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起10个工作日内向委托方发放《药品委托生产批件》；不符合规定的，书面通知委托方并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。
4.《药品委托生产批件》有效期
不得超过2年，且不得超过该药品批准证明文件规定的有效期限。《药品委托生产批件》有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在有效期届满30日前，按照规定提交有关材料，办理延期手续。委托生产合同终止的，委托方应当及时办理《药品委托生产批件》的注销手续。
5.药品委托生产申请材料项目
（1）委托方和受托方的《药品生产许可证》、营业执照复印件。
（2）受托方《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
（3）委托方对受托方生产和质量保证条件的考核情况。
（4）委托方拟委托生产药品的批准证明文件复印件并附质量标准、生产工艺，包装、标签和使用说明书实样。
（5）委托生产药品拟采用的包装、标签和使用说明书式样及色标。
（6）委托生产合同。
（7）受托方所在地省级药品检验所出具的连续三批产品检验报告书。委托生产生物制品的，其三批样品由受托方所在地省级药品检验所抽取、封存，由中国药品生物制品检定所负责检验并出具检验报告书。
（8）受托方所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门组织对企业技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系考核的意见。
6.委托生产药品的质量标准与包装
（1）质量标准：应当执行国家药品质量标准，其处方、生产工艺、包装规格、标签、使用说明书、批准文号等应当与原批准的内容相同。
（2）包装：在委托生产的药品包装、标签和说明书上，应当标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。
☆ ☆☆☆考点4：监督检查
1.药品生产企业接受监督检查时应提供的材料
（1）企业生产情况和质量管理情况自查报告。
（2）《药品生产许可证》副本和营业执照复印件，《药品生产许可证》事项变动及审批情况。
（3）企业组织机构、生产和质量主要管理人员以及生产、检验条件的变动及审批情况。
（4）药品生产企业接受监督检查及整改落实情况。
（5）不合格药品被质量公报通告后的整改情况。
（6）检查机关需要审查的其他必要材料。
2.监管档案
县级以上地方（食品）药品监督管理部门应当在法律、法规、规章赋予的权限内，建立本行政区域内药品生产企业的监管档案。监管档案包括药品生产许可、生产监督检查、产品质量监督抽查、不良行为记录和投诉举报等内容。
3.生产情况变更备案规定
（1）药品生产企业质量负责人、生产负责人发生变更的：应当在变更后15日内将变更人员简历及学历证明等有关情况报所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门备案。
（2）药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化的：应当自发生变化30日内报所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门备案，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门根据需要进行检查。
4.药品生产企业发生重大药品质量事故的处理
必须立即报告所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和有关部门。
药品生产质量管理规范及附录
☆ ☆☆☆☆考点1：机构与人员
1.机构
药品生产企业应建立生产和质量管理机构。
2.人员
（1）企业主管药品生产管理和质量管理的负责人：应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施负领导责任。
（2）药品生产和质量管理的部门负责人：①应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验；②有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理；③药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。
（3）从事药品生产操作及质量检验的人员：应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。
☆☆☆☆考点2：厂房与设施
1.药品生产环境与布局
（1）生产环境整洁；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活、辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍。
（2）厂房布局应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。
2.厂房要求
（1）设计和建设厂房时，应考虑使用时便于清洁。洁净室（区）内表面应平整光滑，无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交接处宜成弧形或其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
（2）生产区、储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。
3.洁净室（区）的要求
（1）各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用避免出现不易清洁的部位。
（2）根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯。厂房应有应急照明设施。
（3）洁净室内空气必须净化，尘粒和微生物数应定期监测，监测结果应记录存档。
（4）洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。
（5）压差空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa，并应有指示压差的装置。
（6）洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%.
（7）不同洁净级别洁净室（区）之间人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。
4.特殊药品厂房设施要求
（1）青霉素类高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施；分装室应保持相对负压；排至室外的废气应经净化处理并符合要求；排风口应远离其他空气净化系统的进风口。
（2）生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。
（3）中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。
