☆☆☆考点6：筛分
1．筛分的概念
筛分是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。
2．筛分的目的
为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
3．影响筛分的因素
（1）粒径范围适宜，药物的筛分粒径越小，一般筛分粒径不小于70～80μm，聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径（即筛孔直径）时越不易分离；
（2）物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔；
（3）粒子的形状、表面状态不规则，密度小等，物料不易过筛；
（4）筛分装置的参数，如筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触，给小粒径的物料通过筛孔的机会。
4．筛分设备
（1）冲眼筛（模压筛）。是在金属板上冲出圆形的筛孔而成。其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。
（2）编织筛。是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其他非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。
《中国药典》2005年版规定把固体粉末分为六级，还规定了各个剂型所需要的粒度。粉末分等如下：
最粗粉--指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；
粗粉--指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；
中粉--指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；
细粉--指能全部通过五号筛，但混有能通过六号筛不超过95%的粉末；
最细粉--指能全部通过六号筛，但混有能通过七号筛不超过95%的粉末；
极细粉--指能全部通过七号筛，但混有能通过九号筛不超过95%的粉末。
制剂工程中常采用筛网运动方式使粒子运动，且根据筛面的运动方式分为旋转筛、摇动筛、旋动筛以及振动筛等。
（1）旋动筛。根据药典规定的筛序，按孔径大小从上到下排列，最上为筛盖，最下为接受器。常用于测定粒度分布或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。
（2）振荡筛。振荡筛具有分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻等优点，被广泛应用。
☆ 考点7：混合
1．混合的概念
把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合，其中包括固-固、固-液、液-液等组分的混合，混合操作以含量的均匀一致为目的。
2．药物固体微粉的特点
（1）粉体的种类多；
（2）粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；
（3）粒度、密度小，附着性、凝聚性、飞散性强；
（4）混合成分多，有时可达数十种；
（5）微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等对混合操作带来一定难度，然而在制剂生产过程中混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。
3．混合机制
（1）对流混合。是固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。
（2）剪切混合。是由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
（3）扩散混合。是相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。
以上3种混合方式在实际的操作过程中不是独立进行的，而是相互联系的。只不过所表现的程度因混合器的类型、粉体性质、操作条件等不同而存在差异。必须注意，不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机制混合时常伴随分离而影响混合程度。
4．混合方法
实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大批量生产中的混合过程，多采用使容器旋转或搅拌的方法使物料发生整体和局部的移动而达到混合目的。
5．混合设备
（1）容器旋转型混合机。是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。
①水平圆筒型混合机。是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合主要以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%～90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。
②V型混合机。由两个圆筒成V型交叉结合而成。交叉角α=80°～81°，直径与长度之比为0.8～0.9。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀，本混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%；最适宜充填量为30%。
（2）容器固定型混合机。是物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。搅拌槽型混合机是常用的容器固定型混合机，混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。混合槽可以绕水平转动，以便于卸料。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。
☆ ☆☆考点8：湿法制粒压片
本法可以较好地解决粉末流动性差、可压性差的问题，生产工艺流程为：制软材、制粒、干燥、整粒、压片。
1．制软材
将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。粘合剂的用量与原料的理化性质及粘合剂本身的黏度皆有关。一般情况下，粘合剂的用量多、湿混的强度大、时间长，将使制得的颗粒密度较大或硬度较大。
2．制粒
（1）工作原理。将软材置于颗粒机上部的加料斗中，加料斗下部装有六条绕轴往复转动的、钝六角形棱柱状的滚轴，滚轴下装有筛网并紧贴滚轴。开机后，这些滚轴连续不断地进行往复转动，将软材挤压搓过筛网而制成湿颗粒。通常将软材通过筛网一次即可制得颗粒，有时也可使软材二次或三次通过筛网，这样可使颗粒更为均匀且细粉较少，同时也可减少粘合剂的用量，缩短下一步的干燥时间。
（2）流化沸腾制粒（一步制粒法）。物料的混合、黏结成粒、干燥的等过程在同一设备内一次完成。密度差别较大的多种组分时，可能会造成片剂的重量差异较大或含量不均匀。
（3）喷雾干燥制粒法。与流化制粒相类似，颗粒为球形，热对药物的影响小。
（4）高速搅拌制粒。是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成，这种颗粒粒度均匀、流动性好、密度大、粘合剂用量少，能够满足高速压片机的要求。
3．湿颗粒的干燥
（1）干燥的概念。干燥是利用热能使湿物料中的湿分（水分或其他溶剂）气化，并利用气流或真空带走气化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。
（2）干燥方法。①按操作方式，可分类为连续式干燥和间歇式干燥；②按操作压力，可分类为真空干燥和常压干燥；③按热量传递方式，可分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。
（3）干燥的基本原理。在干燥过程中，水分从物料内部移向表面，再由表面扩散到热空气中。当热空气与湿物料接触时，热空气将热能传给物料，这个传热过程的动力是二者的温度差；湿物料得到热量后，其中的水分不断气化并向热空气中移动，这是一个传质过程，其动力为二者的水蒸气分压之差。
（4）物料中水分的性质
①平衡水分与自由水分。平衡水分系指在一定空气状态下，物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时，物料中所含的水分叫平衡水，是干燥过程中除不去的水分；自由水分系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水，也称为游离水，是在干燥过程中能除去的水分。
②结合水分与非结合水分。结合水分系指主要以物理化学方式与物料结合的水分，它与物料的结合力较强，干燥速度缓慢。结合水分包括动植物物料细胞壁内的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等。非结合水分系指主要以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，干燥速度较快。
（5）干燥设备。包括常压箱式干燥器、流化床干燥机、喷雾干燥机、红外干燥器、微波干燥器及冷冻干燥机。
常压箱式干燥器适用于小批量的生产或用于干燥时间要求比较长的物料以及易生碎屑或有爆炸危险的物料；喷雾干燥机适用于热敏感性物料，可进行无菌操作；冷冻干燥机适用于热敏感性物料，可进行无菌操作，主要用于冻干制剂的生产。
（6）干燥速率及其影响因素。干燥速率是在单位时间内、单位干燥面积上被干物料所能气化的水分量。即水分量的减少值，其单位为kg/m2•s。
恒速干燥阶段，物料中水分含量较多，干燥速率取决于水分在物料表面的气化速率，主要受物料外部条件的影响。
降速干燥阶段，当水分含量低于临界含水量之后，其速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定。
（7）整粒与混合。在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此，要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，得到大小均匀一致的颗粒，这就是整粒的过程。一般采用过筛的办法整粒。
空白颗粒法：主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含药的空白干颗粒，将药物溶解到乙醇等有机溶剂中喷洒到干颗粒中，混匀，干燥压片。此法称为空白颗粒法。
（8）压片机。有单冲压片机和多冲旋转压片机两大类，单冲压片机仅适用于很小批量的生产和实验室的试制，生产中广泛使用多冲旋转压片机。
（9）片重的计算
①按主药含量计算片重：
②按干颗粒总重计算片重：
